sexta-feira, 7 de agosto de 2015

IMC elevado e insuficiência renal estão entre os determinantes, este estudo sugere

IMC elevado e insuficiência renal estão entre os determinantes, este estudo sugere

  • por Wayne Kuznar
    escritor contribuindo

Pontos De Ação

Fatores significativamente associados à baixa hydroxychloroquine sangue (HCQ) são concentrações elevado índice de massa corporal (IMC), nenhum tratamento concomitante com corticosteróides, um atraso entre a ingestão do último comprimido e medição HCQ, baixa contagem de plaquetas e neutrófilos, e elevada clearance de creatinina estimado.
Medidas de sangue de HCQ estão cada vez mais sendo usado para estimar a eficácia HCQ no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (LES) e adesão ao tratamento HCQ, escrevem os autores de um estudo que aparece na Artrite e Reumatologia . No entanto, "pouco se sabe sobre os determinantes das variações interindividuais nas concentrações HCQ sangue", escrevem eles.
PROPAGANDA
Liderados por M. Jallouli, MD, na Université Paris-Descartes, Paris, pesquisadores analisaram dados do estudo PLUS (Plaquenil Lúpus Sistêmico), um, duplo-cego, randomizado ensaio multicêntrico francês em que 573 pacientes com LES receberam HCQ ou placebo. Os dados de outros grupos em perspectiva de SLE foram também analisadas para avaliar o efeito de insuficiência renal, que foram excluídos do PLUS, e o efeito de uma dosagem alternativo de HCQ (200 mg por dia e 400 mg em dias alternados).
HCQ concentrações de sangue foram avaliadas em 4 dias consecutivos, imediatamente antes da ingestão diária de HCQ do paciente. A análise foi restrita a 509 pacientes que receberam 400 mg / dia de HCQ todos os dias e foram considerados como estando aderente à terapia, conforme determinado por um HCQ sangue ≥200 concentração ng / mL.
A concentração mediana HCQ sangue era 746 ng / ml para homens e 932 ng / mL para as mulheres ( P = 0,002). Os pacientes com uma concentração baixa HCQ sangue eram mais frequentemente do que os homens foram aqueles com uma concentração de sangue elevada HCQ (12% versus 6%, P = 0,02).
A idade média ao diagnóstico de LES e história familiar de SLE e etnia foram semelhantes para os grupos de concentração HCQ baixa e alta de sangue.
Nem tabagismo nem etnia foi associado com concentrações HCQ sangue. A concentração mediana HCQ sangue era 917 ng / mL em fumantes contra 921 ng / mL para não fumantes ( P = 0,9). HCQ concentração sanguínea média foi de 931 ng / mL, 901 ng / mL, 843 ng / mL e 1.037 ng / mL em caucasianos, afro-americanos, norte-africanos e asiáticos, respectivamente ( P = 0,56).
Também não houve efeito da utilização de inibidores ou indutores do citocromo (CYP) P450 ou a utilização de anti-ácidos em concentrações HCQ sangue. HCQ concentrações sanguíneas medianas foram 913 ng / mL nos 113 pacientes que estavam tomando inibidores CYP450, 951 ng / mL nos 14 que estavam a tomar indutores do CYP, e 916 ng / ml no 377 tendo nem ( P = 0,7). Em 14 utilizadores antiácido, a concentração mediana HCQ sangue era 1129 ng / ml, comparado com 916 ng / ml nos 495 pacientes que não tomar antiácidos ( P = 0,71).
IMC foi maior para os pacientes com uma concentração HCQ arterial baixa do que para aqueles com uma concentração HCQ arterial elevada (média de 24,9 contra 22,9 kg / m2,P <0,001). IMC ( P <0,001), peso ( P <0,001), altura ( P = 0,012), e a dose diária por quilograma de HCQ ( P <0,001) estiveram associadas com a concentração HCQ sangue.
"Encontramos uma associação significativa da função renal prejudicada com concentrações HCQ arterial elevada", afirmam os autores. Clearance de creatinina sérica foi maior nos pacientes com uma concentração HCQ arterial baixa do que naqueles com uma concentração HCQ arterial elevada (média de 111 contra 96 mL / min, P <0,001).
"Estes resultados são consistentes com a noção de que a toxicidade da retina e cardiotoxicidade pode ser reforçada pela insuficiência renal e reforçam a necessidade de um acompanhamento oftalmológico mais frequente dos pacientes com LES com insuficiência renal", destacaram.
Concentração HCQ sangue mediana diferiam entre os pacientes que receberam 400 mg uma vez por dia ou 200 mg duas vezes por dia de HCQ (949 contra 867 ng / mL, respectivamente, P = 0,01). O regime de 200 mg duas vezes por dia ", não foi associada com alteração clinicamente relevante na concentração HCQ sangue entre os dias, mesmo que a diferença na concentração HCQ sangue entre os dias foi estatisticamente significativa", segundo os autores. "Se um tal programa de tratamento é utilizado, os resultados da concentração HCQ sangue podem ser interpretados de forma semelhante às dos doentes que receberam uma dosagem diária de HCQ consistente."
Quando analisados ​​de acordo com o calendário da ingestão do último comprimido, o atraso entre a última ingestão de sangue e medição HCQ foi significativamente maior para os pacientes com uma concentração HCQ arterial baixa do que para aqueles com uma concentração HCQ arterial elevada (média de 10,8 contra 8,2 horas, P = 0,003).
Na análise multivariada, alto IMC ( P = 0,008), ausência de tratamento com corticosteróides ( P = 0,04), aumento do tempo entre a ingestão do último comprimido, ea medição da concentração de HCQ sangue ( P = 0,017), de alta depuração da creatinina estimada ( P <0,001), baixa contagem de plaquetas ( P <0,001) e baixa contagem de neutrófilos ( P <0,001) foram independentemente associados com uma baixa concentração HCQ sangue.
A principal limitação do estudo foi o uso de diferentes conjuntos de dados (a partir Além disso, o estudo renal, e um estudo de uma dose diária alternativa de HCQ). No entanto, todas as medições de concentração HCQ sangue foram realizadas no mesmo laboratório, utilizando o mesmo método, e a maioria das análises envolveram os pacientes incluídos no estudo PLUS, com dosagem homogénea (mesma dosagem diária de HCQ).
Os autores relatam taxas de consultoria, falando taxas e / ou honorários da Amgen, Roche, Janssen, GlaxoSmithKline, Ferring, Abbvie, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Merck Sharp & Dohme, Servier, Vifor, Squibb, UCB, Pfizer, e Chugai.
O estudo foi apoiado pelos franceses Ministère de la Santé e da Associação França Lupus. O AP-HP Direction de la Recherche Clinique et du Développement fornecido apoio logístico e administrativo. Sanofi forneceu os comprimidos hidroxicloroquina e placebo para o estudo PLUS.
  • Avaliado por F. Perry Wilson, MD, MSCEProfessor Auxiliar, Secção de Nefrologia, Yale School of Medicine e Dorothy Caputo, MA, BSN, RN, enfermeira Planner
ULTIMA ATUALIZAÇÃO 

As nanopartículas usadas para violar barreira de muco nos pulmões



As nanopartículas usadas para violar barreira de muco nos pulmões

Prova-de-conceito estudo realizado em ratos um passo fundamental em direção a melhores tratamentos para doenças pulmonares

Encontro:
03 de agosto de 2015
Fonte:
Johns Hopkins Medicine
Resumo:
Uma nanopartícula carregado-ADN foi concebida que pode passar através da barreira de muco que cobre vias aéreas de condução de tecido pulmonar. A nanotecnologia poderia um dia fornecer um veículo inalado para entregar genes terapêuticos direcionados para aqueles que sofrem de doenças pulmonares risco de vida, afirmam os pesquisadores.
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HISTÓRIA CHEIA

A nanotecnologia poderia um dia fornecer um veículo inalado para entregar genes terapêuticos direcionados para aqueles que sofrem de doenças pulmonares fatais. Os pesquisadores podem ter descoberto o primeiro sistema de entrega de genes que penetra de forma eficiente via aérea humana barreira difícil de violação muco do tecido pulmonar.
Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins School of Medicine, da Universidade Johns Hopkins Departamento de Química e Engenharia Biomolecular, e da Universidade Federal do Rio de Janeiro no Brasil têm projetado uma nanopartícula-carregado DNA que podem passar através da barreira muco que recobre a realização de vias aéreas de tecido pulmonar - - provando o conceito, eles dizem, que os genes terapêuticos podem um dia ser entregue diretamente para os pulmões para os níveis suficientes para tratar a fibrose cística (FC), doença pulmonar obstrutiva crônica, asma e outras doenças pulmonares fatais.
"Para o nosso conhecimento, este é o primeiro sistema de entrega de gene biodegradável que penetra eficazmente a barreira de muco das vias respiratórias humanas do tecido pulmonar", diz o autor do estudo Jung Soo Suk, Ph.D., um engenheiro e membro do corpo docente biomédica do Centro de Nanomedicina em Wilmer Eye Institute na Universidade Johns Hopkins. Um relatório sobre o trabalho apareceu nos Anais da Academia Nacional de Ciências em 29 de junho.
A barreira de muco protege materiais estranhos e bactérias de entrar e / ou infectar os pulmões. Em pulmões saudáveis, matéria inalado é tipicamente preso no muco das vias aéreas e, posteriormente, varrido dos pulmões através de actividades de bater de cílios, ou pequeno, fios semelhantes a pêlos, para o estômago a ser eventualmente degradada. Infelizmente, observa Suk, este mecanismo de proteção essencial também impede que muitas terapêuticas inaladas, incluindo medicina baseada em gene, de alcançar seu alvo.
As experiências de sua equipe com o muco das vias respiratórias humanas e animais pequenos, Suk acrescenta, foram concebidos como um estudo de prova de conceito demonstrando que a colocação de genes ou drogas corretivas ou de substituição dentro de um biodegradável nanopartícula "wrapper" feito pelo homem que os pacientes inalar poderia penetrar o muco barreira e um dia, ser utilizado para tratar doenças pulmonares graves. O que é mais, porque uma única dose pode teoricamente durar vários meses, os pacientes experimentam menos efeitos colaterais comuns aos medicamentos que devem ser tomados regularmente durante longos períodos de tempo.
Suk diz seu trabalho com nanopartículas surgiu de esforços fracassados ​​para entregar tratamentos para pessoas com doenças pulmonares. Em pacientes com FC, por exemplo, eles experimentam um acúmulo de excesso de muco causada por batimento ciliar deficiente, resultando em um terreno ideal para a infecção bacteriana crônica e inflamação. Este processo patogênico não só piora a qualidade de vida dos pacientes - e muitas vezes coloca os pacientes em situações de risco de vida - mas também torna o muco das vias aéreas mais difícil de superar por nanopartículas terapêuticas inaladas.
A maioria das drogas existentes para ajudar CF infecções claras, mas não resolvem os problemas subjacentes da doença. Um par de medicamentos recentemente aprovados concebidos para dirigir a causa subjacente de FC requerem tratamento por dia durante todo o tempo de vida e pode beneficiar apenas uma subpopulação de pacientes com tipos específicos de mutações.No entanto, este estudo, notas Suk, demonstrou que entregar cópias normais de genes relacionados ao CF ou genes corretivos através das nanoparticulas carregadas com ADN de penetração do muco poderia mediar a produção de normal, proteínas "funcionais" a longo prazo. Isto poderia, eventualmente, tornar-se uma terapia eficaz para os pulmões dos pacientes, independentemente do tipo de mutação.
Até o momento, ninguém foi capaz de descobrir como produzir com eficiência esses genes para os pulmões, Suk diz, observando que os ensaios com vírus desativados para levá-los provaram ineficientes e caros, e pode potencialmente levar a efeitos colaterais graves. Além disso, o corpo poderia desenvolver resistência a estes sistemas de distribuição baseados em vírus, tornando o mecanismo de entrega discutível.
Alternativamente, numerosos sistemas não virais, sintéticos têm sido largamente testada. No entanto, estudos anteriores tinham mostrado que a maior parte, as nanoparticulas carregadas com ADN não virais possuem carga positiva que fez com que eles aderem a carregados negativamente ambientes biológicos, neste caso, o muco que recobre as vias aéreas pulmonares. Em outras palavras, as nanopartículas convencionais são muito pegajosa para evitar interações off-alvo indesejados durante a sua jornada em direção as células-alvo. Além disso, essas partículas tendem a agregar-se rapidamente em condições fisiológicas, tornando-as demasiado grandes para penetrar a malha de muco das vias respiratórias.
Por seu design, a equipe desenvolveu um método simples para revestir densamente as nanopartículas com um polímero nonsticky chamado PEG, neutralizado a carga e criou um exterior nonsticky. Eles mostraram que essas nanopartículas mantiveram seus tamanhos em um ambiente fisiológico e são capazes de penetrar rapidamente muco das vias aéreas humanas recém-coletadas de pacientes que visitam a Hopkins Adulto Cystic Fibrosis Programa Johns dirigido por Michael Boyle, um co-autor do papel. A equipe também fez todo o sistema de entrega biodegradável para que ele não iria construir-se dentro do corpo.
Para testar se o sistema permite a transferência eficiente de genes para os pulmões de animais, os investigadores embalado-los com um gene que produz proteínas que geram luz uma vez entregues nas células alvo. Eles demonstraram que a entrega por inalação de genes através das nanopartículas de penetração resultou na produção de muco generalizada da proteína a níveis superiores ao ouro-padrão, plataformas não virais, incluindo um sistema clinicamente testado. Além disso, eles mostraram que os pulmões tratados iluminada por até quatro meses após uma única dosagem.
"Com uma dose, você pode obter a expressão do gene - ou seja, a produção de proteínas terapêuticas - por vários meses," Suk diz, acrescentando que as nanopartículas não pareceu mostrar quaisquer efeitos adversos, como aumento da inflamação pulmonar.
Suk e sua cautela equipe que mais estudos com animais são necessários para confirmar e refinar seu estudo de prova de conceito, e que o tratamento de distúrbios humanos com terapias nanowrapped está a anos de distância.

Fonte da história:
O post acima é reproduzido a partir de materiais fornecidos pela Johns Hopkins Medicine . Nota: Os materiais pode ser editado por conteúdo e comprimento.

Jornal de referência :
  1. Panagiotis Mastorakos, Adriana L. da Silva, Jane Chisholm, Eric Song, Won Kyu Choi, Michael P. Boyle, Marcelo M. Morales, Justin Hanes, Jung Soo Suk. nanopartículas biodegradáveis ​​altamente compactadas de DNA capazes de superar a barreira de muco para o pulmão inalado terapia genética . Proceedings, da Academia Nacional das Ciências , 2015; 112 (28): 8720 DOI: 10.1073 / pnas.1502281112

Cite esta página :
Johns Hopkins Medicine. "As nanopartículas usadas para violar a barreira de muco nos pulmões: Prova de conceito estudo realizado em ratos um passo fundamental em direção a melhores tratamentos para doenças pulmonares."ScienceDaily. ScienceDaily, 3 de agosto de 2015. <www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150803155219.htm>.