segunda-feira, 21 de dezembro de 2015

AS CÉLULAS "T" E DOENÇAS AUTO IMUNES

As células T e doenças auto-imunes

A maturação das células T actual paradigma
Aumentar-cor Micrografia Electrónica de Varrimento (SEM) de células dendríticas humanas e linfócitos T ou células T, os quais desempenham um papel central na imunidade mediada por células

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O atual maturação das células T paradigma assume que, em um corpo saudável, as células T auto-reativas são excluídos ou inativado no timo.Isto seria especialmente verdadeiro para as células T que reagem com antigénios expressos em todo o corpo. Este modelo de educação do timo iria prever que as células T auto-reactivas seria difícil encontrar, e, de facto, este é o caso. Muitas doenças auto-imunes, contudo, são mediadas por células T e, presumivelmente mediada por células T auto-reactivas. Estas células T auto-reactivas devem de algum modo ser capaz de escapar selecção tímica e circulam através do corpo, a fim de mediar a doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide (RA).
Uma nova estratégia de investigação fornece um meio para identificar e caracterizar as células T auto-reactivas que escapam selecção tímica e causar a auto-imunidade. A nova abordagem para análise de células T foi publicada por Yoshinaga Ito, PhD, professor assistente de patologia experimental na Universidade de Kyoto, no Japão, e seus colegas no 17 outubro da revista Science. 1

The Mouse Modelo

O grupo foi anteriormente demonstrado que atenuado sinalização através do receptor de células T (TCR) altera a selecção de células T do timo e a função das células T reguladoras. Eles realizaram a sua pesquisa utilizando ratinhos BALB / c SKG que têm uma mutação pontual hipomórfico de cadeia zeta-associated protein 70 (ZAP-70), uma molécula de sinalização TCR-proximal. O resultante alterada a sinalização através do TCR compromete a selecção tímica das células T nos ratinhos, levando a selecção positiva de células T auto-imunes que de outra forma seriam seleccionadas negativamente. Ratinhos SKG ir, portanto, em desenvolver mediada por células T auto-imune espontânea artrite e pode servir como um modelo de ratinho para AR. Através do estudo dos ratos SKG, os investigadores concluíram que os ratinhos representam um modelo para a capacidade de uma mutação genética nos TCR sinalização para contribuir para o desenvolvimento de uma doença auto-imune. Além disso, o grupo a hipótese de que eles tinham identificado um mecanismo subjacente de doença auto-imune em que a atenuação em gradiente de sinalização TCR pode alterar o repertório de células T de uma maneira progressiva, predispondo um indivíduo à doença auto-imune.
"Nossos resultados mostram que, atenuando a intensidade do sinal TCR no desenvolvimento de células T (daqui reduzindo sua sensibilidade a seleção negativa do timo por ligantes naturais auto), as células T reactivas com antígenos próprios ubiquamente expressas podem ser gerados clones patogênicos como dominantes causadores de doença auto-imune sistémica.
-Dr. Ito, et ai.

Concentre-se o receptor de células T

No estudo actual, a equipa continuou a fazer uso dos ratinhos SKG com a sinalização de TCR alterada. Começaram seu estudo com o pressuposto de que a mutação de ZAP-70 alterou a sensibilidade das células T a selecção tímica negativa, permitindo assim que as células T auto-reactivas a ser produzido pelo timo, persistir no corpo, e criar os sintomas de artrite. Os investigadores, assim, definir sobre a isolar os TCRs artritogénicas e caracterizar as auto antígenos que eles reconhecidos. As experiências revelaram que as células artritog�icos auxiliares T CD4 + em ratinhos estes feito uso de TCRs específicos dominantes.
Em particular, os pesquisadores identificaram duas TCRs autoreactive dominantes: TCR 7-39 e 6-39 TCR. Em seguida, os genes transferidos para o TCR 7-39 e 6-39 TCR em RAG2 - / - ratos, que carecem de células T e B maduras. Eles, portanto, engenharia retrogenic 7-39 (R7-39) RAG2 - / - e ratinhos que foram R6-39 povoadas com 7-39 e 6-39 células transduzidas TCR, respectivamente. Ambas as estirpes de ratinhos desenvolveram espontaneamente artrite. Os investigadores próxima transferido células T dos ratinhos R7-39 em RAG2 - / - ratos e demonstrou que as células T auto-reactivas foram capazes de transferir ambos artrite e dermatite. Os autores concluíram que as células T CD4 + com um TCR específico mediar a artrite auto-imune em ratinhos e dermatite.

Proteína onipresente celular

Os pesquisadores próxima criado hibridomas de células T que expressa tanto o 7-39 TCR ou o 6-39 TCR. Eles usaram os hibridomas para identificar o alvo auto antigénio.Eles descobriram que a 7-39 TCR reconheceu os 60S ubiquamente expressas proteína ribossômica L23a (RPL23A). A 6-39 TCR não, no entanto, ligam-se a péptidos derivados a partir de RPL23A. Os autores hipótese de que este RPL23A é um dos antigénios alvo em pacientes com artrite, assim como a dermatite. Os seus resultados também sugerem que mais do que um antigénio sistémico podem estar subjacentes a indução de artrite.
Os investigadores demonstraram que RPL23A foi capaz de estimular as células T CD4 + em ratinhos através de derivados de péptido-RPL23A complexos MHC de classe II. Além disso, a transferência das células T CD4 +, mas não os soros de murganhos reconstituídos R7-39-célula B, foi capaz de induzir a artrite em RAG2 - / - ratos. T (Treg) células reguladoras de ambos os ratinhos BALB / c normais ou ratinhos Balb / c SKG não foram capazes de suprimir o desenvolvimento da artrite quando cotransferred com 7-39 células TCR + CD4 +.
A equipe examinou o papel ao lado de RPL23A em seres humanos. Eles descobriram que RPL23A ARNm foi expressa ubiquamente em tecidos humanos saudáveis. Além disso, as células T e auto-anticorpos de pacientes com AR, feita reagir com o antigénio RPL23A.
"Nossos resultados mostram que, atenuando a intensidade do sinal TCR no desenvolvimento de células T (daí reduzindo sua sensibilidade a seleção negativa do timo por ligantes naturais auto), as células T que reagem com antígenos próprios ubiquamente expressas podem ser gerados clones patogênicos como dominantes causando doença auto-imune sistémica. Porque atenuação semelhante de sinalização de TCR em vários graus em conjunto com a depleção de células Treg é capaz de produzir uma variedade de outras doenças auto-imunes em ratos, esta estratégia de geração de células T patogénicas e caracterizando as auto- antigénios que reconhecem iria facilitar a nossa compreensão dos mecanismos de outras doenças auto-imunes de etiologia actualmente desconhecida. Além disso, dado que o polimorfismo genético de uma molécula de sinalização em células T é um determinante principal da susceptibilidade genética para diversas doenças autoimunes humanas, incluindo a AR, uma variação tal genética pode, pelo menos em parte, alterar a selecção tímica, portanto, a formação de um repertório de TCR para causando doença auto-imune ", escreveram os autores em seu artigo.

Lara C. Pullen, PhD, é um escritor médico com base na área de Chicago.

CORTE DO ANTI-TNF DOSE VIÁVEL PARA DOENÇA ESPONDILITE (SPINE)

Corte Anti-TNF Dose viável para a doença Espondilite (Spine)

A abordagem foi clinicamente segura e de redução de custos

  • por Wayne Kuznar
    escritor contribuindo

Pontos de ação

A estratégia de diminuição gradual da dose sob medida para as drogas anti-fator de necrose tumoral (TNF) é clinicamente equivalente e menos oneroso ao longo de 1 ano do que a dosagem padrão em pacientes com espondilite anquilosante (EA) que alcançam baixa atividade da doença.
A estratégia de dosagem cônico resultou em uma economia anual de mais de € 4.000 ($ 4.337) por paciente em um estudo observacional em um único centro, relatou Jakub Závada, PhD, da Universidade Charles, em Praga, República Checa, e co-pesquisadores emAnnals of the Rheumatic Diseases .
Eles escreveram, "regimes de baixa dose pode ser considerada como uma estratégia de" manutenção "após bem-sucedido" indução "o tratamento com doses padrão de drogas anti-TNF em pacientes com EA."
Com base na experiência positiva anterior, alguns médicos da Universidade Carlos, considerar a redução da dose cuidado em pacientes com doença AS inativo por mais de 6 meses, de acordo com os autores.
"Esta abordagem foi considerada clinicamente segura e eticamente justificável, porque o potencial de poupança transformado a possibilidade de tratar novos pacientes mais ativos. A decisão de se e como a desaparecer (ou aumento em caso de surto) a terapia anti-TNF restava apenas ao critério do médico assistente sem qualquer protocolo pré-especificado ", eles escreveram.
Como parte de um estudo prospectivo observacional realizado no âmbito do registo Checa ATTRA de AS pacientes que iniciam o tratamento com agentes biológicos, 53 pacientes tratados com a redução da dose tentativa de inibidores de TNF foram pareados com 83 pacientes que continuaram doses padrão. Resultados e custos dos medicamentos anti-TNF de um ano foram comparadas entre os dois grupos.
Entre as estratégias afinando, o intervalo de administração (na maioria das vezes com etanercept [Enbrel]) foi prolongado em 80,7% e a dose foi reduzida (na maioria das vezes com infliximabe [Remicade]) em 14%. Ambas as abordagens foram empregados em 5,3%.
Um quociente de dose (a proporção de redução em relação dose padrão) de 0,5 ou menos foi alcançado em 61,5% dos doentes tratados com etanercept e 23,5% com infliximab, mas em nenhum sobre adalimumab (Humira). O quociente médio dose foi de 0,67 na visita basal e 0,50 em 12 meses. Em 21% dos pacientes, o quociente da dose foi ainda mais reduzida durante 1 ano de observação, mas a mesma proporção de pacientes necessitaram de um retorno ao regime de dosagem padrão.
A incidência de recaídas, relataram eventos adversos, eventos adversos graves, infecções, reações à infusão, e alterna entre as drogas anti-TNF não diferiram significativamente entre os dois grupos de tratamento.
As medidas da atividade e função, como os níveis de proteína e contagens C-reativa na Banheira Espondilite Anquilosante Activity Index [BASDAI], Avaliação do Índice de Incapacidade Questionário de Saúde [HAQ], e Bath como índices funcionais [BASFI], bem como as suas médias alterações, foram semelhantes entre os dois grupos de tratamento no início e aos 12 meses.
Qualidade de vida, avaliada pelo instrumento EuroQol-5D, que é derivado de BASFI / BASDAI, não diferiram entre os dois grupos na linha de base, com pontuação de 0,80, no grupo de dosagem padrão e 0,79 no grupo de dosagem reduzida (P = 0,667 ), ou aos 12 meses (0,78 em cada grupo, P = 0,901). Como esperado, os custos anuais do tratamento com drogas anti-TNF foram significativamente diferentes, com o custo anual média de terapia anti-TNF para o grupo de dosagem reduzida sendo cerca de dois terços do grupo de dosagem padrão, de € 7,785 ($ 8.439) versus € 12.000 ($ 13.009), respectivamente (P<0,001).
Consequentemente, a relação custo-efetividade incremental, a € 211,426 ($ 229,197), foi alta com dose padrão em comparação com a estratégia dosagem reduzida.
Os autores apontam para algumas preocupações teóricas com a estratégia de redução da dose, sendo um deles o baixo grau de inflamação sustentada pode permitir, o que poderia estar associado a danos estruturais. Outra preocupação é a possibilidade de potenciar a imunogenicidade, embora nenhum poderia ser demonstrada através da de 1 ano de follow-up.
Závada e seus colegas não aconselhamos a acompanhar de perto os pacientes que são tratados com doses inferiores às padrão de fármacos anti-TNF ", porque 21% dos pacientes em nosso estudo necessários re-escalonamento da terapia anti-TNF (não necessariamente por causa do alargamento manifesta)."
Uma limitação é que os tratamentos não foram distribuídos aleatoriamente, e modelos estatísticos utilizados para explicar as diferenças na gravidade da doença de base pode não corrigir adequadamente para fatores de confusão desmedida.
Os investigadores concluem: "Nossos resultados precisam ser reproduzida em estudos maiores com maior tempo de seguimento antes da estratégia de dosagem reduzida em pacientes com EA após atingir baixa atividade da doença poderiam ser universalmente recomendada."
O estudo foi financiado pelo Ministério da Saúde da República Checa.
Os autores não relataram divulgações financeiras.
  • Avaliado por Robert Jasmer, MD Professor Clínico Associado de Medicina da Universidade da Califórnia, San Francisco e Dorothy Caputo, MA, BSN, RN, enfermeira Planner
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