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Faça modificadores de resposta biológica usados ​​na AR aumentar o risco de malignidade?

Por Sanjai Sinha, MD, Professor Assistente do Departamento de Medicina da Weill Cornell Medical College, New York, New York
Avaliado por Paul F. Howard, MD, Diretor, Artrite Saúde, Scottsdale, Arizona

Tome Nota

• Modificadores da resposta biológica (BRMs) são "os novos DMARDs" e são frequentemente utilizados em adição aos DMARDs tradicionais, como a terapia adjuvante no tratamento da artrite reumatóide.
• Embora estudos observacionais indicam um possível aumento do risco de alguns tipos de câncer do uso BRM, os dados recentes meta-análises de ensaios clínicos randomizados não encontrei este link no curto prazo.

Que afeta aproximadamente 1% da população dos EUA, artrite reumatóide (AR) é uma, debilitante doença comum muitas vezes visto em ambientes de cuidados primários.Tal como acontece com outras doenças inflamatórias sistêmicas, RA responde às drogas modificadoras da doença (DMARDs).Estes agentes reduzem a destruição articular, atividade da doença moderada, e melhorar a qualidade de vida. DMARDs tradicionais ou sintética, incluindo o metotrexato, têm sido medicamentos de primeira linha para os anos. Existem vários inconvenientes, no entanto. Alguns pacientes não toleram DMARDs sintéticos bem, desenvolver toxicidades relacionadas com a droga ou não experimentar o controle adequado da atividade da doença. Novos agentes conhecidos como modificadores de resposta biológica (BRMs) são chamados por alguns de "os novos ou DMARDs biológico" e melhorou significativamente o controle da AR.

A AR é uma doença essencialmente do aumento da proliferação sinovial, com a produção concomitante de mediadores inflamatórios que causam danos localmente na articulação, bem como sistemicamente.Estes mediadores envolvem citocinas tais como o factor de necrose tumoral (TNF-alfa), interleucina-1 e interleucina-6, bem como células-B e células-T vias moduladas. A inibição destes mediadores é o objetivo principal de BRMs. Em comparação com DMARDs tradicionais, estes agentes podem ter um mais profundo controle da inflamação e melhorar significativamente os sintomas da AR, função física e qualidade de vida. ¹

Uma polêmica em torno BRMs tem sido a sua possível associação com a infecção e malignidade.Um grande estudo observacional, envolvendo 13.000 pacientes com AR, metade dos quais foram tratados com BRMs, encontrou um pequeno mas significativo aumento no câncer de pele em pacientes que usam BRMs. ² Alguns estudos observacionais encontraram um risco aumentado de linfoma em pacientes com AR expostos a inibidores de TNF , ³ , enquanto outros não. ^4,5 Porque estudos observacionais pode ter confusão por indicação e outros vieses de seleção, suas conclusões não são muitas vezes a palavra final, no entanto.

Várias meta-análises de ensaios clínicos randomizados (ECR) examinaram o risco de malignidade em pacientes submetidos a tratamento com inibidores de TNF ⁶ . Um estudo recente, incluindo 74 ensaios clínicos randomizados avaliaram o risco de câncer com inibidores de TNF utilizados para qualquer indicação. Apesar de ser um risco de curto prazo para o câncer de pele não melanoma foi encontrado (RR 2,02, IC 95%, 1,11-3,95), não há aumento do risco de curto prazo para qualquer outro câncer foi demonstrada. ⁵ A limitação deste estudo foi a falta de análise categorial da utilização de DMARDs tradicionais nos grupos de tratamento ou de controlo, assim como a sua apreciação a muito curto prazo. Outra grande meta-análise é um estudo de 163 ensaios clínicos randomizados envolvendo 50.000 pacientes utilizando BRMs para todas as indicações de 2011. ⁷Esta revisão Cochrane não concluir que houve um aumento do risco de malignidade devido a produtos biológicos, quando comparados ao placebo / controle do tratamento. Reativação da tuberculose estava determinado a ser significativamente mais provável no grupo biológicos em relação ao controle, com destaque para as diretrizes que todos os pacientes têm um teste cutâneo PPD antes de iniciar a terapia com qualquer BRM.

A mais recente meta-análise incidiu sobre BRM usar especificamente em pacientes com AR. ⁶ Esta revisão sistemática avaliou estimativas combinadas de 63 ensaios clínicos randomizados envolvendo mais de 29.000 pacientes acompanhados por um período mínimo de 24 semanas.Apenas ensaios que compararam a segurança de um BRM para placebo ou DMARDs, e que envolveu apenas pacientes com AR, foram incluídos. O desfecho primário do número e tipo de malignidade foi avaliada em 24, 52, 104 e 156 semanas, quando aplicável. Dos 29.423 pacientes, 211 desenvolveram malignidade durante o julgamento (0,72%, IC 95% 0,63% -0,82%): 23 no grupo da monoterapia BRM (0,64%, IC 95% 0,42% -0,95%), 123 no BRM combinação de terapia de grupo (0,77%, IC 95% 0,65% -0,92%), e 65 no grupo controle (0,66%, IC 95%, 0,52%, -0,84%).Não houve estatisticamente significativa do risco aumentado de qualquer tipo de cancro com o uso de BRMs em comparação com controlos (isto é, utilização de DMARDs sintéticos ou de placebo).De nota, houve um pequeno mas significativo aumento do risco de malignidade em 52 semanas para pacientes num conjunto de inibidores de TNF e metotrexato, mas isto não foi encontrada nos outros pontos de tempo. Seu significado clínico era questionável. Limitações desta meta-análise incluem a falta de detalhes em alguns dos ensaios clínicos randomizados e viés de publicação.Outra preocupação é que a abstração de dados para a meta-análise não foi cego, levando a um viés potencial. Finalmente, os dados de fonte de ECR não podem ser generalizados.

Embora este estudo recente não encontrou o risco de câncer de BRMs utilizados na RA, no curto prazo, seria útil dispor de dados a longo prazo, também. Embora sujeito a algumas distorções importantes, estudos de observação são provavelmente a única ferramenta prática para continuar com a avaliação do risco de malignidade de BRMs. Mas, para muitos pacientes com AR, estes agentes biológicos são uma opção de mudança de vida, especialmente quando usado concomitantemente com DMARDs tradicionais no início, RA moderadamente ativos.

Publicado em: 02/04/2013

Referências:

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2. Wolfe F, Michaud K. linfoma na artrite reumatóide: o efeito da terapia com o metotrexato e o factor de necrose anti-tumoral em doentes 18.572. Arthritis Rheum . 2004; 50:1740-1751.
3. Geborek P, Bladström A, Turesson C, et ai. Bloqueadores do factor de necrose do tumor não aumentam o risco total do tumor em doentes com artrite reumatóide, mas pode ser associado a um risco aumentado de linfomas. Ann Rheum Dis . 2005, 64:699-703.
4. Nannini C, Cantini F, Niccoli L, et ai. Série único centro e revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados de doenças malignas em pacientes com artrite reumatóide, artrite psoriática e espondilite anquilosante recebendo anti-necrose tumoral alfa terapia fator: existe a necessidade de procedimentos de triagem mais abrangentes? Arthritis Rheum . 2009, 61:801-812.
5. Askling J, K Fahrbach, Nordstrom, B, et ai. O risco de câncer de fator de necrose tumoral alfa (TNF) inibidores:. Meta-análise de estudos randomizados controlados de adalimumabe, etanercepte, infliximabe e usando dados de nível dos pacientes Pharmacoepidemiol Drogas Saf . 2011, 20:119-130.
6. Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA, et ai. Risco de doenças malignas em pacientes com artrite reumatóide tratados com terapia biológica:. Uma meta-análise JAMA . 2012; 308:898-908.
7. Singh JA Wells GA, Christensen, R. et al. Efeitos adversos de produtos biológicos: uma meta-análise de rede e uma visão geral Cochrane. Banco de Dados Cochrane Syst Rev 2011 16 fevereiro, (2):. CD008794