Endocrinologia
CINCO VARIANTES PATOGÊNICAS PODE CONTRIBUIR PARA OSTEOPOROSE LIGADA AO CROMOSSOMA X
Publicado em: 10 de outubro de 2013
Cinco variantes patogênicas no Plastin 3 ( PLS3 ) gene pode contribuir para a osteoporose ligada ao cromossoma X, e uma variante tem sido associada a osteoporose na população em geral, dizem investigadores.
"Para o nosso conhecimento, nenhuma destas variantes são descritos em bancos de dados atuais de variantes sequência humana", escreveu Fleur S. van Dijk, MD, PhD, do Centro Médico da Universidade VU de Amsterdã, e seus co-autores no 07 de outubro questão do The New England Journal of Medicine.
Cinco das variantes foram identificados em cinco famílias com osteoporose ligada ao cromossoma X que não carregam os COL1A1 ou COL1A2 genes previamente associados com a osteoporose. Nestas famílias, a maioria dos homens hemizigotos manifestada osteoporose ou fracturas osteoporóticas na infância.
Heterozigotas em algumas dessas famílias teve uma apresentação mais complexa, com alguns osteoporose início precoce aparentemente afetado e outros em desenvolvimento.Nestas mulheres, "fatores como diferenças de inativação global e local do cromossomo X, o status pós-menopausa, e imobilidade poderia desempenhar um papel", escreveram os pesquisadores.
Os pesquisadores também identificaram uma variante rara em um grupo de cinco famílias sem osteoporose X-tinta ou os COL1A1 e COL1A2 genes. Essas famílias foram encaminhados para o diagnóstico e para a exclusão de osteogênese imperfeita do tipo 1.
Nestas famílias, o aparecimento de fracturas relacionadas com a osteoporose e ocorreu mais tarde e menos grave do que aqueles com uma história estabelecida de osteoporose X-linked.Os investigadores a hipótese de que esta variante pode ser associada a fracturas, a redução da densidade mineral óssea, ou ambos, na população em geral.
À luz disto, eles analisaram dois grupos do estudo prospectivo Rotterdam de base populacional, que aborda, entre outras questões, a associação de fatores genéticos e densidade da massa óssea (BMD) e fraturas em homens e mulheres de 45 anos ou mais holandeses.
Eles descobriram que as mulheres que carregavam a variante rara eram mais propensos a ter tido uma fratura e diminuíram BMD. "No entanto, a associação com o risco de fratura não foi totalmente explicado pela BMD, o que sugere que outros fatores que levam a uma diminuição da resistência óssea podem estar envolvidos", escreveram os autores.
As associações entre o risco de fraturas em homens e BMD hemizigotos nesta análise não parece significativo, mas isso pode ter sido devido ao pequeno número de homens que carregavam a variante ou outros fatores genéticos, escreveram os autores.
Os pesquisadores também realizado estudos funcionais. PLS3 pertence à família de plastins. O mecanismo pelo qual uma mutação deste gene pode contribuir para a osteoporose é desconhecida, mas os autores especularam que PLS3 pode ser importante para a detecção de mecano-, ou "a conversão de sinais bioquímicos mecânicas em sinais intracelulares dos osteoblastos e osteoclastos."
Para explorar isto, os pesquisadores realizaram um estudo no qual PLS3 foi nocauteado no peixe-zebra. Eles encontraram malformações do desenvolvimento craniofacial estrutura óssea, o eixo do corpo e cauda. As condições, observaram, poderia ser invertida, de forma dependente da dose, através da administração humana PLS3 ARNm. Estes dados, escreveram os autores, sugere que PLS3 pode ser um regulador do desenvolvimento ósseo.
Os pesquisadores concluíram que meninos e homens com sinais clínicos ou radiológicos de um distúrbio hereditário óssea, baixa densidade mineral óssea, fraturas, osteoporose início precoce ou diagnóstico presuntivo de osteogênese imperfeita do tipo 1, sem COLIA1 ouCOLIA2 devem ser rastreados para PLS3 mutações.
A ligação entre a variante mais branda encontrado no segundo grupo de famílias e fraturas e DMO na população em geral "precisa ser replicado em grupos maiores em todo o mundo", disseram os autores. Mas seus dados, segundo eles, sugerem que variações genéticas em PLS3pode ser um "novo fator" em comum, a osteoporose multifatorial.
Os autores não tinham revelações a fazer.
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