Novos compostos Mostra potencial terapêutico forte para a fibrose cística
30 setembro de 2013 - A fibrose cística é uma doença genética letal que na França afeta uma criança por 4.500 nascimentos. Uma equipe internacional liderada por cientistas do Institut de Recherche Fédératif Necker-Enfants Malades (CNRS / Inserm / Université Paris Descartes) [1], liderado por Aleksander Edelman, descobriu recentemente dois novos compostos que poderiam ser usados para o tratamento de pacientes portadores da mais mutação comum. Por meio de triagem virtual e experiências em ratos e células humanas em cultura, os cientistas foram capazes de rastrear 200 mil compostos e selecionou dois que permitiu a proteína mutada causal para se expressar e cumprir a sua função.Estes resultados foram recentemente publicado online na EMBO Molecular Medicine.
fibrose cística é uma doença genética que afeta o epitélio [2] de vários órgãos, e em particular os pulmões, pâncreas e intestino. Nos pulmões, esta assume a forma epitelial de hidratação insuficiente, resultando num excesso de muco dos brônquios. Este muco mantém agentes patogénicos e favorece o aparecimento de infecções crónicas e condições inflamatórias que são finalmente fatal para o doente.A doença é causada por mutações no gene que codifica para uma proteína denominada CFTR (regulador de condutância transmembranar da fibrose cística). Esta proteína, que é essencial para assegurar a passagem da água através de um epitélio, é um canal de iões, que permite a passagem de iões cloreto através das membranas celulares. Até à data, a cerca de 2000 mutações genéticas que causam a doença ter sido determinada, mas 70% dos casos de fibrose cística, são devidos a uma única mutação chamado F508. E é essa mutação que é alvo pelos compostos recém-descobertos. Os cientistas usaram técnicas de computador para a tela de 200.000 compostos, olhando para aqueles que podem interagir com uma zona específica na proteína anormal, e encontrou cerca de uma dúzia de moléculas potencialmente ativas. Utilizando estes 12 compostos, que, em seguida, realizam-se testes in vitro em culturas de células humanas e as experiências in vivo em ratos que mostram esta mutação. Eram, portanto, capaz de observar que dois destes compostos permitiu a proteína F508-CFTR mutante a ser traficadas para a membrana e cumprir o seu papel. Um dos destaques deste trabalho foi que os cientistas foram capazes de descrever o mecanismo de ação desses dois compostos. Em si mesmo, e apesar da sua mutação, a proteína CFTR F508 podem cumprir a sua função satisfatoriamente.O problema é que uma vez que é sintetizado, é reconhecido como estando anormal pela queratina 8, uma outra proteína que favorece a sua degradação, impedindo, assim, F508-CFTR de atingir a membrana celular. Os compostos descobertos pelos cientistas inibir a interacção entre a queratina 8 e F508-CFTR, de modo que a proteína pode ser implantada de forma adequada e desempenhar a sua função como canal de iões. Os cientistas pensam que os potenciais fins terapêuticos, as duas moléculas terem descoberto poderia ser associado a "potencializar" compostos que melhoram a atividade da F508-CFTR. Os cientistas agora querem determinar se estes dois compostos, de fato, causar uma redução no susceptibilidade à infecção de modelos de ratos com fibrose cística. Eles também esperam começar os testes clínicos em pacientes com fibrose cística nos próximos anos.
fibrose cística é uma doença genética que afeta o epitélio [2] de vários órgãos, e em particular os pulmões, pâncreas e intestino. Nos pulmões, esta assume a forma epitelial de hidratação insuficiente, resultando num excesso de muco dos brônquios. Este muco mantém agentes patogénicos e favorece o aparecimento de infecções crónicas e condições inflamatórias que são finalmente fatal para o doente.A doença é causada por mutações no gene que codifica para uma proteína denominada CFTR (regulador de condutância transmembranar da fibrose cística). Esta proteína, que é essencial para assegurar a passagem da água através de um epitélio, é um canal de iões, que permite a passagem de iões cloreto através das membranas celulares. Até à data, a cerca de 2000 mutações genéticas que causam a doença ter sido determinada, mas 70% dos casos de fibrose cística, são devidos a uma única mutação chamado F508. E é essa mutação que é alvo pelos compostos recém-descobertos. Os cientistas usaram técnicas de computador para a tela de 200.000 compostos, olhando para aqueles que podem interagir com uma zona específica na proteína anormal, e encontrou cerca de uma dúzia de moléculas potencialmente ativas. Utilizando estes 12 compostos, que, em seguida, realizam-se testes in vitro em culturas de células humanas e as experiências in vivo em ratos que mostram esta mutação. Eram, portanto, capaz de observar que dois destes compostos permitiu a proteína F508-CFTR mutante a ser traficadas para a membrana e cumprir o seu papel. Um dos destaques deste trabalho foi que os cientistas foram capazes de descrever o mecanismo de ação desses dois compostos. Em si mesmo, e apesar da sua mutação, a proteína CFTR F508 podem cumprir a sua função satisfatoriamente.O problema é que uma vez que é sintetizado, é reconhecido como estando anormal pela queratina 8, uma outra proteína que favorece a sua degradação, impedindo, assim, F508-CFTR de atingir a membrana celular. Os compostos descobertos pelos cientistas inibir a interacção entre a queratina 8 e F508-CFTR, de modo que a proteína pode ser implantada de forma adequada e desempenhar a sua função como canal de iões. Os cientistas pensam que os potenciais fins terapêuticos, as duas moléculas terem descoberto poderia ser associado a "potencializar" compostos que melhoram a atividade da F508-CFTR. Os cientistas agora querem determinar se estes dois compostos, de fato, causar uma redução no susceptibilidade à infecção de modelos de ratos com fibrose cística. Eles também esperam começar os testes clínicos em pacientes com fibrose cística nos próximos anos.
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Notícia:
A história acima é baseada em materiais fornecidos peloCNRS (Delegação Paris Michel-Ange) , via AlphaGalileo.Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão. Para mais informações, entre em contato com a fonte citada acima.
Jornal de referência :
- Norbert Odolczyk, Janine Fritsch, Caroline Norez, Nathalie Servel, Melanie Faria da Cunha, Sara Bitam, Anna Kupniewska, Ludovic Wiszniewski, Julien Colas, Krzysztof Tarnowski, Danielle Tondelier, Ariel Roldan, Emilie L. Saussereau, Patricia Melin-Heschel, Grzegorz Wieczorek1 , Gergely Lukacs, Michal Dadlez, Grazyna Faure, Harald Herrmann, Mario Ollero, Frédéric Becq, Piotr Zielenkiewicz, Aleksander Edelman. descoberta de novos potentes corretores F508-CFTR que visam o domínio de ligação de nucleotídeos . EMBO Molecular Medicine , setembro 2013
Nota: Se nenhum autor é dado, a fonte é citada em seu lugar.
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