Reumatologia
Onde é que começa a Artrite Reumatoide ?
Publicado em: 16 abril, 2014 | Atualizado: abril 17, 2014
Um século e mais atrás, a hipótese de "sepse oral," era uma explicação amplamente aceita para a doença crônica, o que sugere que muitas doenças comuns - incluindo artrite - originada em infecções periodontais.
Por exemplo, no 12 de setembro, 1900 questão da The Journal Clinical , médico britânico William Hunter publicou uma palestra influente intitulado "sepse oral como causa da doença , com casos ilustrativos. "
O resultado? Um tratamento padrão para artrite reumatóide (AR), durante décadas foi a extração dentária completa, ou "edentulation terapêutico."
Essa prática caiu em desuso, eventualmente, por causa de uma completa falta de alívio sintomático, e foi em grande parte esquecido.
Mas hoje, com o conceito do microbioma como um contribuinte essencial para a saúde ea doença , a cavidade oral, junto com outras mucosas, voltou a ser uma fonte de atenção entre os pesquisadores. Há apenas uma década, Gerald Weissmann, MD , professor emérito de medicina na Universidade de Nova York , a hipótese de que uma resposta imune humoral à bactéria oral, Porphyromonas gingivalis pode ser um gatilho ambiental para a AR .
Periodonto como Fonte?
Evidências consideráveis já acumulados implicando o periodonto, embora o debate continua.Vários estudos epidemiológicos têm sugerido uma alta freqüência e maior gravidade da doença periodontal em pacientes com RA, mas alguns têm argumentado que esta é uma manifestação extra-articular da doença.
Contudo, o apoio para a doença periodontal como um gatilho tem vindo a crescer, especialmente porque os anticorpos para P. gingivalis foram identificadas em pacientes com RA de longa data, e os mecanismos pelos quais isto poderia actuar patógeno estão a ser identificados.
" Porphyromonas gingivalis é a única procariota conhecido por possuir uma desiminase peptidylarginine (PAD), enzima que citrullinates proteínas e, assim, podem desempenhar um papel na geração de anticorpos anti-proteína citrulinados (ACPA), "explicou Sheila L. Arvikar, MD , de Harvard Medical School .
Citrullination de proteínas é um processo no qual o aminoácido arginina resíduos são catalisadas em citrulina, que pode então ser atacados pelo sistema imunitário.
" P. gingivalis pode citrullinate proteínas auto ou de acolhimento. Ao contrário PAD humana, que citrullinates argininas internas, o P. gingivalis enzima PAD pode preferencialmente citrullinate reside C-terminal, criando neoepitopes ", explicou a Arvikar MedPage Today .
"Esses neoepitopes pode estimular a produção de auto-anticorpos ACPA, que são biomarcadores altamente específicos na AR", disse ela.
Os auto-anticorpos foram detectados ACPA antes do aparecimento de sintomas de AR, o que tem ainda um suporte papel na patogénese da doença, e o resultado final do p gingivalisprocesso citrullination poderia ser o desencadeamento da autoimunidade.
Correlação com a doença?
Enquanto que as respostas de anticorpos para o P. gingivalis têm sido observados em alguns estudos anteriores em pacientes com RA avançado, com ou sem estes anticorpos participar no início da doença ou se relacionam com a doença tem sido desconhecido.
Portanto, Arvikar e seus colegas matriculados 50 pacientes com novos casos, RA não tratada, e constatou que um terço deles tinham anticorpos IgG positivos para o patógeno no início do estudo.
Em comparação com controles saudáveis, a freqüência eo nível de anticorpos foram significativamente maiores em pacientes com AR. Os anticorpos também foram mais comuns em pacientes com AR do que em pacientes com outras doenças auto-imunes e do tecido conjuntivo.
As respostas de anticorpos também se correlacionou com os marcadores de doença. Por exemplo, na linha de base de 88% de pacientes com AR que foram positivos para o P.gingivalis anticorpos também tinham níveis elevados de ACPA. Além disso, os pacientes com anticorpos positivos eram mais propensos a ser fator reumatóide positivo e ter taxas de sedimentação de eritrócitos alta.
Além disso, P. gingivalis pacientes positivos tiveram escores mais elevados para a disfunção, e "o grau de disfunção correlacionada diretamente com a magnitude de [ P. gingivalis ] reatividade de anticorpos ( r = 0,3, P = 0,05), o grupo de Avrikar relatados em linha noArthritis Research & Therapy .
Os pesquisadores então acompanharam os pacientes por um ano, período em que todo o tratamento de drogas anti-reumáticas modificadoras da doença recebido. Aos 12 meses de follow-up visita, os pacientes com anticorpos positivos tendem a ter pior doença. Apenas 38% do grupo positivo para anticorpos estavam em remissão naquele ponto em comparação com 64% do grupo de anticorpos negativos.
"Estes resultados são consistentes com um papel para [ P. gingivalis ] na patogênese da doença em um subgrupo de pacientes com AR ", concluíram.
Poderia ser o pulmão ?
Um grupo de pesquisadores da Universidade do Colorado, liderada por Kevin D. Deane, MD, PhD, levantaram a possibilidade adicional de pulmão como um outro possível local para a iniciação doença RA.
"Os pulmões fez muito sentido para nós. Um monte de coisas do ambiente entra para o pulmão, onde o sistema imunológico tem que lidar com isso. Sabemos que superfícies mucosas têm a maquinaria imunológica presente para ser capaz de montar respostas imunes , e não é um grande passo para pensar que poderia ir mal e causar auto-imunidade ", disse Deane, em entrevista.
Para explorar esta possibilidade, seu grupo avaliou pela primeira vez um grupo de 42 indivíduos que foram considerados de risco para a artrite reumatóide causa da ACPA positividade, apesar de estarem sem sintomas articulares, bem como 12 pacientes com AR inicial estabelecido soropositivos e 15 controles soronegativos.
No CT de alta resolução, três quartos dos indivíduos em situação de risco apresentaram algum tipo de anormalidade das vias aéreas , tais como espessamento da parede brônquica e opacidades centrolobulares, semelhante ao que foi visto no grupo AR estabelecida cedo, em comparação com apenas um terço dos controles soronegativos.
"Anormalidades Airways em indivíduos auto-anticorpos positivos relacionados com o RA sem artrite inflamatória aparente sugerem que o pulmão é um alvo mais cedo, ou, potencialmente, um local de geração inicial, de auto-imunidade relacionada com a RA", Deane e colegas escreveram no Arthritis & Rheumatism .
Eles, então, procuraram evidência mais direta de geração de auto-anticorpos no pulmão através da realização de exames de escarro induzido em 49 indivíduos considerados em risco por causa de soropositividade para ACPA ou fator reumatóide ou uma história familiar , bem como em 14 pacientes com AR precoce e 21 saudáveis controlos.
Eles detectaram pelo menos um auto-anticorpos associados-RA no escarro de 39% dos indivíduos com história familiar de AR, em 65% daqueles que eram seropositivos, e em 86% dos pacientes com AR estabelecida.
"É possível que nossos resultados de elevada auto-anticorpos relacionados com o RA no escarro induzido, que preferencialmente amostras do meio da mucosa da árvore brônquica, reflete a geração de base de auto-imunidade relacionada com a RA nas vias aéreas", o grupo de Deane escreveu, novamente no Arthritis & Rheumatism .
A pergunta do milhão
Quanto à incerteza fundamental de como infecção nas gengivas ou geração de anticorpos nos pulmões pode levar a manifestações da doença na articulação, Arvikar, comentou: "Esta é a pergunta do milhão de dólares, o que eu não acho que ninguém pode responder neste momento. "
"Uma teoria é que os patógenos orais pode infectar diretamente as articulações. Embora alguns estudos tenham mostrado a detecção de DNA de P. gingivalis patógenos nas articulações, parece improvável que os anaeróbios, como a P. gingivalis poderia sobreviver trânsito através da corrente sanguínea e sobreviver dentro da articulação ", disse ela.
"Em vez disso, pode ser que a produção local de neoepitopes citrulinados provoca a formação de ACPA. Os passos subsequentes na transição a partir de auto-imunidade sistémica para a inflamação das articulações não são bem compreendidos, mas podem envolver alvos antigénicos partilhados entre a mucosa e juntas via oral, e epitopo espalhando líder para a formação de auto-anticorpos contra as proteínas encontradas dentro da articulação ", sugeriu.
Si inflamação também pode contribuir para o processo.
"Pode ser que a inflamação das bactérias provoca mudanças no nosso próprio tecido, que então se torna um alvo para o sistema imunológico", disse Deane.
Além disso, a resposta imune pode evoluir ao longo do tempo, a passagem de um tecido alvo para outro, de acordo com Deane.
"Também sabemos que as células imunológicas e proteínas se movimentar no corpo, e as articulações são particularmente suscetíveis a coisas que fluem através do sangue e se acumulam. É por isso que quando você começa a gripe, você pode ter dores nas articulações, pois de detritos imunológico construir ", explicou.
Qual é o próximo?
Um local adicional que tem sido proposto é o intestino , onde uma alteração de bactérias comensais foi identificado em pacientes com AR.
"Eu acho que pessoas diferentes podem ter diferentes locais, com alguns tendo as gengivas, outros os pulmões, e outros ainda a mucosa do intestino", disse Deane.
Mais de translação e pesquisa clínica serão necessários para entender completamente a relação entre o microbioma e auto-imunidade.
"Uma área estaria olhando para a composição microbiana de vários sites da mucosa no mesmo paciente para entender a contribuição de cada local", Arvikar observou.
"Estudos prospectivos seguintes o microbioma em indivíduos de alto risco em série através de diagnóstico e tratamento também são necessários", disse ela.
Intervenções contra P. gingivalis ou alterar o microbioma "também pode ajudar a fortalecer a evidência de uma conexão", concluiu.
Arvikar declararam relações financeiras relevantes.
Deane divulgados relações com Abbott e AbbVie.
Fonte primária: Arthritis Research & Therapy
Fonte de referência: Arvikar S, et al "Correlações clínicas com Porphyromonas gingivalisrespostas de anticorpos em pacientes com artrite reumatóide precoce " Arthritis Res Ther2013; DOI: 10.1186/ar4289.
Fonte de referência: Arvikar S, et al "Correlações clínicas com Porphyromonas gingivalisrespostas de anticorpos em pacientes com artrite reumatóide precoce " Arthritis Res Ther2013; DOI: 10.1186/ar4289.
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