Reuma-Noticias: Alopurinol, auto-anticorpos na AR
Publicado em: 20 de agosto de 2014
A literatura de reumatologia desta semana contou com estudos sobre o alopurinol e reacções adversas cutâneas graves, os efeitos aditivos de auto-anticorpos em erosões ósseas na artrite reumatóide (AR), e prever a resposta ao metotrexato em crianças com artrite idiopática juvenil (AIJ).
Alopurinol e Pele Desastres
Comprometimento da função renal relacionado com o desenvolvimento de reacções graves, com risco de vida cutâneos adversos (SCAR) em doentes tratados com alopurinol, o inibidor da xantina oxidase, muito utilizado como um tratamento para a gota.
Disfunção grave da linha de base da função renal, definida como uma taxa de filtração glomerular estimada (EGFR) inferior a 30 ml / min / 1,73 m 2 , estava presente em 60% dos pacientes com SCAR comparados com apenas 15,9% dos controlos, de acordo com Shuhen-Iu Hung , PhD , da Universidade Nacional Yang-Ming, em Taiwan, e colegas.
Isso representou uma probabilidade oito vezes maior de desenvolver SCAR em doentes com insuficiência renal grave (ou 8, IC 95% 3,9-16,8, P <0,001), os pesquisadores relataram online no Annals of the Rheumatic Diseases .
Cerca de 2% das pessoas desenvolvem reações de hipersensibilidade leves quando expostos ao alopurinol, mas reações cutâneas 0,4% experiência graves, como a síndrome de Stevens-Johnson / necrose epidérmica tóxica (SJS / TEN) e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).
Um fator de risco reconhecido para a ocorrência de cicatriz é transporte do HLA-B * 58: 01alelo, mas a predisposição genética não leva em conta todos os riscos aumentaram.
Relatórios anteriores sugeriram que a função renal adequada é necessária para que os pacientes toleram alopurinol, porque o metabolito principal da droga, oxipurinol, é excretada por via renal.
Para examinar o papel da função renal na tolerância alopurinol, Hung e colegas registrados prospectivamente 48 pacientes que foram hospitalizados com SCAR entre 2007 e 2012, e 138 controles, pareados que toleraram alopurinol sem hipersensibilidade cutânea.
As mulheres eram quase sete vezes mais propensos a desenvolver SCAR, como tem sido observado em outros estudos.
A média de exposição ao alopurinol tinha apenas 31 dias entre os pacientes com SCAR, em comparação com 25 meses nos pacientes tolerantes ( P <0,001). Dose de manutenção foi de uma média de 179 mg / dia no grupo tolerante, comparado com 145 mg / dia no grupo SCAR ( P = 0,005).
Linha de base EGFR era significativamente mais baixa nos pacientes SCAR, a uma média de 34 ml / min / 1,73 m 2 , em comparação com 67,5 mL / min / 1,73 m 2 , no grupo tolerante (P <0,001).
Em uma análise multivariada que ajustados para fatores como idade e sexo, insuficiência renal manteve-se um fator de risco independente para SCAR (OR 5,64, IC 95% 2,46-12,9, P<0,001).
Insuficiência renal também se correlacionou com a mortalidade. Dos 26 pacientes com SSJ / NET, 10 de 15, cujo eGFR foi abaixo de 30 mL / min / 1,73 m 2 morreram, enquanto o 11, cujo eGFR foi de 30 mL / min / 1,73 m 2 ou superior sobreviveram ( P <0,001).
Todos os pacientes com vestido sobreviveu, mas aqueles com eGFR de 30 mL / min / 1,73 m 2ou acima estavam em remissão após uma média de 57,6 dias, em comparação com 113 dias para aqueles com eGFR inferior ( P = 0,011).
Limpeza inadequada oxipurinol também correlacionados com resultados pobres. Entre os SJS / dez pacientes que morreram, as concentrações plasmáticas oxipurinol foram de 6,9 mg / L em comparação com 1,6 mg / L naqueles que sobreviveram ( P = 0,008).
Oxipurinol "foi considerado como possuidor de propriedades antigénicas para a indução de SCAR pois podem causar uma resposta de células T dependente da dose in vitro", os investigadores observaram.
"Nossa análise mostrou que a insuficiência renal e as altas concentrações de plasma oxipurinol correlacionada com o mau prognóstico de alopurinol-SCAR, sugerindo que a atraso na excreção de oxipurinol pode causar a toxicidade acumulada e gerar deterioração irreversível", escreveram os pesquisadores.
O granulisina proteína, lançado por essas células T citotóxicas, foi identificado como um fator crítico para o desenvolvimento de SSJ / NET através de seus efeitos sobre a apoptose dos ceratinócitos.
Os níveis plasmáticos desta proteína também se correlacionou com insuficiência renal, com um nível médio de 342 ng / mL em comparação com os níveis abaixo de 40 ng / mL em pacientes com função renal normal ( P <0,05).
Além disso, os pacientes com SSJ / NET que morreram tinham níveis elevados de granulisina por períodos mais longos do que sobreviventes.
Os aumentos observados em oxipurinol e granulisina pode provocar um "ciclo vicioso" de deterioração renal em pacientes com SCAR, com níveis elevados de oxipurinol líder persistentemente para a indução de células T citotóxicas, os pesquisadores sugeriram.
Para interromper esse ciclo e "atenuar a estimulação imunológica potencialmente contínuo", os médicos podem querer considerar a hemodiálise em pacientes com SCAR e insuficiência renal, de acordo com Hung e colegas.
"Se tal intervenção pode melhorar o prognóstico de alopurinol-SCAR precisa de mais investigação", concluíram.
Anticorpos e erosões na AR
Pacientes com AR que são positivas tanto para fator reumatóide (FR) e anticorpos de proteínas anticitrullinated (ACPA) tinham doença erosiva pior do que aqueles sem esses auto-anticorpos, os pesquisadores alemães descobriram.
O número médio de erosões ósseas em pacientes com sorologia positiva para RF e ACPA foi 5,35 em comparação com 2,49 naqueles que eram soronegativos para ambos ( t = 3,45, P = 0,001), de acordo com Georg Schett, MD , e colegas da Universidade de Erlangen-Nuremberg, em Erlangen.
Além disso, o maior volume de erosões foi observada em pacientes com ambos os auto-anticorpos, em 7,66 milímetros 3 em comparação com 3,32 milímetros 3 em pacientes soronegativos ( t = 5,418, P <0,001), os pesquisadores relataram online no Annals of the Rheumatic Diseases .
A presença desses anticorpos na AR está associada com um curso de doença mais grave e um maior risco de dano estrutural articular.
Uma explicação para o mecanismo da associação entre os danos e a presença de ACPA foirecentemente relatado , com a demonstração de que os anticorpos contra a proteína vimentina citrulinado levou à indução de osteoclastos e a perda de osso subsequente.
Enquanto RF como um auto-anticorpo foi reconhecido por muito mais tempo do que ACPA em RA, a influência de RF no osso e das articulações e os danos potenciais mecanismos envolvidos tenham sido menos clara.
Para explorar os efeitos destes auto-anticorpos e da interação entre eles, o grupo de Schett matriculados 238 pacientes com AR entre 2011 e 2013, a obtenção de alta resolução periféricos tomografias quantitativos do metacarpo (MCP) articulações de todos os participantes.
Em um total de 714 scans conjuntas CT, havia 897 erosões, na maioria das vezes, na segunda articulação MCF.
Na análise multivariada o ajuste para idade, sexo, atividade da doença, e da duração da doença, associações significativas foram observadas entre o grupo soropositivo o dobro em comparação com o grupo soronegativo dobro do número de erosões ( t = 2,441, P = 0,017) e para o volume de erosão ( t = 2,582, P = 0,014).
Duração da doença também contribuiu no grupo soropositivo para o número de erosões ( t= 3,713, P = 0,005) e volume ( t = 3,335, P = 0,013).
Os pesquisadores então compararam erosões de acordo com os títulos de anticorpos, e descobriram que os pacientes que foram positivos para ACPA tiveram escores mais elevados de erosão, quando os títulos de FR também foram elevados.
"Estas observações sugerem que a RF pode actuar como um intensificador de perda óssea em pacientes com AR, e actua como um aditivo para ACPAs," Schett e seus colegas.
Mecanismos prováveis para os efeitos da RF no osso incluem a capacidade deste complexo imune para ativar monócitos e macrófagos, que por sua vez liberam citocinas como fator de necrose tumoral-alfa, que podem induzir osteoclastos.
"A combinação de ambos os anticorpos aditivamente aumenta a carga de erosão óssea em RA, o qual é mais provável com base no mecanismo de-ACPA específico, como descrito anteriormente, e os mecanismos mediados por imuno-complexos relacionados com RF."
Prever a resposta na AIJ
Vários fatores clínicos, tais como o número de articulações afectadas previu que as crianças com AIJ iria responder ao tratamento com metotrexato, pesquisadores da Alemanha encontrado.
Embora o metotrexato é comumente usado no tratamento da AIJ em todo o mundo, os eventos adversos são comuns e têm sido relatados em até 42% dos beneficiários, de acordo com Gerd Horneff, MD , de Asclépio Klinik em Sankt Augustin, e colegas.
"Previsão da resposta pode evitar mais exposição dos pacientes aos efeitos colaterais do metotrexato e também economizar tempo, progredindo para o tratamento com uma terapia alternativa (por exemplo, medicamentos biológicos) o mais rápido possível para evitar complicações irreversíveis", escreveram os pesquisadores em linha em Pediatria Reumatologia .
Em uma análise multivariada, foram associados com a obtenção de uma melhoria de 30% sobre o Colégio Americano de Reumatologia Pediátrica critérios (PedACR 30) no terceiro mês de tratamento com metotrexato:
- Número de articulações: OR 0,92 (IC 95% 0,88-0,97, P = 0,002)
- Número de articulações activas: OR 1,26 (IC 95% 1,16-1,36, P <0,001)
- Avaliação Pais de bem-estar geral: OR 1,02 (IC 95% 1,01-1,03, P <0,001)
- A utilização de fármacos anti-inflamatórios não esteróides: OR 1,89 (IC de 95% 1,08-3,34, P = 0,027)
Esforços anteriores para identificar preditores de resposta ao metotrexato têm focado principalmente subtipos da doença, e tiveram resultados conflitantes.
Para ver se fatores clínicos ou de laboratório pode ser preditivo, Horneff e seus colegas analisaram dados de um registro longitudinal alemão, que incluiu 731 pacientes matriculados entre 2005 e 2010.
Dois terços eram do sexo feminino, com média de idade de início foi de 7,4 anos. O número médio de articulações inchadas foi de 4,9, número médio de articulações dolorosas foi de 5,8, eo número médio de articulações ativas foi de 5,9.
Aos 3 meses, foram de 77,4% PedACR respondedores 30, como foram de 83,1% aos 12 meses.
Respostas mais acentuadas (70% PedACR 70) foram observados em 43,1% em três meses e em 65,9% aos 12 meses.
A resposta PedACR 70 em um ano foi associado com o número de concurso e articulações activas e avaliação global dos pais, como para a PedACR 30 em 3 meses, mas também inversamente com a duração da doença mais de um ano (OR 0,54, 95% CI 0,39-0,77 , P = 0,001) e a presença de rigidez matinal (OR 1,58, IC de 95% 1,10-2,28, P = 0,014).
A área sob a curva de funcionamento do receptor em 12 meses para estes factores foi de 67,2%, com uma sensibilidade de 90,7% e uma especificidade de 27%.
Os pesquisadores também determinaram que uma PedACR 30 em 3 meses era "um preditor positivo muito significativo" para alcançar um PedACR 70 por um ano (OR 4,03, 95% CI 2,64-6,14).
Estas descobertas podem ajudar os médicos no tratamento de tomada de decisão para as crianças com AIJ, concluíram os autores.
Todos os autores declararam relações relevantes com a indústria.
Fonte primária: Annals of Rheumatic Diseases a
referência Fonte: Chung WH, et al "Insights sobre o mau prognóstico de reações adversas cutâneas graves induzidas pelo alopurinol: o impacto da insuficiência renal, níveis plasmáticos elevados de oxipurinol e granulisina" Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136 / annrheumdis-2014-205577.
referência Fonte: Chung WH, et al "Insights sobre o mau prognóstico de reações adversas cutâneas graves induzidas pelo alopurinol: o impacto da insuficiência renal, níveis plasmáticos elevados de oxipurinol e granulisina" Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136 / annrheumdis-2014-205577.
Fonte adicional: Annals of Rheumatic Diseases a
referência Fonte: Hecht C, et al "Aditivo efeito dos anticorpos anti-citrulinados proteína e fator reumatoide em erosões ósseas em pacientes com AR" Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136 / annrheumdis-2014-205428.
referência Fonte: Hecht C, et al "Aditivo efeito dos anticorpos anti-citrulinados proteína e fator reumatoide em erosões ósseas em pacientes com AR" Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136 / annrheumdis-2014-205428.
Fonte adicional: Reumatologia Pediátrica
referência Fonte: Albarouni M, et al "Preditores de resposta ao metotrexato na artrite idiopática juvenil" Ped Rheum 2014; DOI: 10.1186 / 1546-0096-12-35.
referência Fonte: Albarouni M, et al "Preditores de resposta ao metotrexato na artrite idiopática juvenil" Ped Rheum 2014; DOI: 10.1186 / 1546-0096-12-35.
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