Cientistas descobrem um elemento chave de Lupus, sugerindo melhores alvos de drogas
4 de fevereiro de 2013 - Uma equipe liderada por cientistas do Scripps Research Institute (TSRI) identificou específicos eventos celulares que aparecem chave para o lúpus, uma doença auto-imune debilitante que afeta dezenas de milhões de pessoas no mundo. Os resultados sugerem que o bloqueio dessa via na lúpus provocando células poderia ser uma arma potente contra a doença.
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No novo estudo, descrito em uma edição adiantada em linha dascontinuações da Academia Nacional de Ciências da semana de 4 de fevereiro de 2013, os pesquisadores determinaram que a ausência de um certo tipo de célula imunológica, ou de uma molécula chave de sinalização dentro do celular, reduz muito o desenvolvimento da auto-imunidade em modelos de ratos de lúpus. Ratos com essas mudanças de proteção mostrou comprometimento pouco de suas funções normais do sistema imunológico.
"Estamos entusiasmados com o potencial de tal um inibidor como um novo tipo de tratamento para o lúpus, assim como outras doenças auto-imunes", disse Argyrios N. Theofilopoulos, presidente do Departamento de TSRI de Imunologia e Ciência Microbiana e um dos autores do novo estudo.
Um caso de identidade equivocada
Enquanto existem terapias para o lúpus, também conhecido como lúpus eritematoso sistêmico (LES), nenhuma dessas metas bem as suas causas subjacentes. A condição parece surgir de fatores genéticos e ambientais, e envolve complexos processos auto-imunes. Uma característica essencial é a actividade de anticorpos - "auto-anticorpos" - o ataque do próprio paciente ácidos nucleicos (ADN, ARN) e outras proteínas celulares. Sinais e sintomas do lúpus incluem erupções cutâneas, dores articulares, anemia e danos nos rins. Complicações não tratados, tais como insuficiência renal e coágulos de sangue, pode ser fatal. Os médicos normalmente tratar lúpus com drogas imunossupressoras amplamente, que levantam os riscos dos pacientes para algumas infecções e cânceres.
Theofilopoulos e seu laboratório têm sido a vanguarda da pesquisa lúpus. Nos últimos anos, eles e outros pesquisadores encontraram evidências de que uma poderosa classe de imuno-estimulantes químicos, conhecida como interferons do tipo I, são essenciais para o ciclo vicioso de auto-imunidade lúpus.
O ciclo aparentemente começa quando certas células do sistema imunológico erroneamente detectar auto-proteínas e ácidos nucléicos como "estranho" e começar a bombear interferons do tipo I. Este mobiliza os outros elementos do sistema imunitário, incluindo a resposta de anticorpos, e assim auto-anticorpos são auto-atacar as moléculas em células saudáveis. Os auto-anticorpos, por sua vez apresentar estes "estranhos" moléculas de interferão tipo I de células produtoras, a adição de combustível para o incêndio auto-imune.
Lab-prato evidências sugerem que os principais produtores de interferons do tipo I no lúpus são uma classe relativamente escassa das células imunológicas conhecidas como células dendríticas plasmocitóide (PDCs). No novo estudo, Theofilopoulos e seus colegas procuraram evidências mais conclusivas do papel pDCs ", utilizando modelos de ratos de lúpus.
Em busca de evidências
Os experimentos foram conduzidos pelo primeiro autor Roberto Baccala, professor associado do Departamento de Imunologia TSRI e Ciência Microbiana que já trabalhou com Theofilopoulos sobre lúpus pesquisas relacionadas para as últimas duas décadas. Para ajudar a determinar se o lúpus pode se desenvolver na ausência de pDCs, os cientistas TSRI colaborou com Keiko Ozato, especialista em genética de células imunes no National Institutes of Health. Ozato desenvolveu uma estirpe de ratinhos que não possuem pDCs devido à falta de um gene essencial (IRF8) necessário para o desenvolvimento destas células.
A equipe bateu para fora este gene em outra linhagem de camundongos que normalmente sucumbe a uma doença auto-imune, como lúpus com a idade. Estes ratos cresceram sem pDCs e, como resultado, foram amplamente protegido da doença.
"Quando injetamos um indutor padrão de interferons para esses ratos, eles não produzem interferons detectáveis", disse Baccala. "E, quando vimos os animais para o desenvolvimento normal de lúpus, descobrimos que os auto-anticorpos eram praticamente inexistentes, e todas as outras manifestações de Lúpus foram drasticamente reduzidos."
Em seguida, os pesquisadores procuraram destacar especificamente como pDCs promover auto-imunidade lúpus.Para isso, eles usaram um nocaute gene diferente do rato, com base em uma cepa de rato desenvolvido no laboratório de Bruce TSRI Beutler, um colaborador de longa data que, desde então, mudou-se para tornar-se o diretor do Centro de Genética de defesa do hospedeiro, da Universidade do Texas Southwestern Medical Center.
Beutler ratinhos especiais de falta de um gene de trabalho para uma proteína chamada SLC15A4, e, como resultado desta mutação, o pDCs nestes ratinhos desenvolvem-se normalmente, mas são incapazes de produzir em grande parte do tipo I interferons em resposta aos estímulos habituais. Tais células, normalmente, produzir grandes quantidades de interferões após detectar viral ou bacteriana material genético.Para esta detecção, eles usam uma classe de receptores TLR (internas chamadas receptores toll-like). Beutler 2011 recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por seu trabalho em TLRs. Seus SLC15A4 ratos mutante-especificamente não têm a capacidade de responder a estímulos que normalmente seriam detectados por dois desses receptores, TLR7 e TLR9.Estes TLRs mesmos têm sido implicadas no lúpus - eles aparentemente confundir auto-ácidos nucleicos de ácidos nucleicos virais.
Trabalhando com Beutler, a equipa de TSRI aplicada a mutação SLC15A4 a uma estirpe de ratos com lúpus para ver se proteger de auto-imunidade. E ele fez. "Os habituais lúpus como sinais diminuiu significativamente, ea sobrevivência foi estendida", disse Baccala.
Um alvo em potencial
Baccala e Theofilopoulos ver agora SLC15A4 como um potencial alvo para uma droga lúpus - uma droga que, em princípio, impediria crises de auto-imunidade sem suprimir outras partes do sistema imunológico, tanto quanto as terapias atuais fazer. "Os ratos SLC15A4-mutantes parecem ser de outro modo quase normal imunologicamente", disse Baccala."Eles podem limpar infecções virais comuns, por exemplo."
"Estamos agora a tentar encontrar inibidores farmacológicos de tipo de produção interferon I, e, em particular, os inibidores de SLC15A4", disse Theofilopoulos.
Algumas evidências indicam que TLR-base a detecção de auto-moléculas e produção de interferões contribuir para outras doenças auto-imunes, também. Assim, os inibidores destas vias de sinalização imunes específicas podem ter utilização, para além do tratamento de lúpus. "Acreditamos que nossos resultados têm implicações para a artrite reumatóide, diabetes, doenças neuroinflamatórias e muitas outras doenças em que TLRs parecem desempenhar um papel", disse Theofilopoulos.
Outras contribuições para o estudo, "requisito essencial para IRF8 e SLC15A4 implica plasmocitóide células dendríticas na patogênese do lúpus", eram pesquisadores TSRI Rosana Gonzalez-Quintial, Amanda L. Blasius, Ivo Rimann e Dwight H. Kono.
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções AR53228, AR31203, AR39555, 1U19-AI100627-01 e 2P01-AI070167-06A1).
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Journal Referência :
- Roberto Baccala, Rosana Gonzalez-Quintial, Amanda L. Blasius, Ivo Rimann, Keiko Ozato, Dwight H. Kono, Bruce Beutler, e Argyrios N. Theofilopoulos. requisito essencial para IRF8 e SLC15A4 implica plasmocitóide células dendríticas na patogênese do lúpus . PNAS , 4 de fevereiro de 2013 DOI: 10.1073/pnas.1222798110
Nota: Se nenhum autor é dado, a fonte é citada em seu lugar.
Disclaimer : Este artigo não pretende fornecer aconselhamento médico, diagnóstico ou tratamento. Opiniões aqui expressas não refletem necessariamente os da ScienceDaily ou sua equipe.
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