Reumatologia
Pequenas alterações na função renal com Drogas para AR.
Publicado em: 29 de julho de 2014 | Atualizado: 30 de julho de 2014
Pequenos aumentos nos níveis de creatinina sérica foram observados em um pequeno número de pacientes com artrite reumatóide tratados com tofacitinib (Xeljanz) nos ensaios da fase oral do Janus quinase (JAK) inibidor de fase III, mas o significado clínico do achado é incerto.
A diferença de quadrados mínimos significa creatinina sérica entre os pacientes que receberam o tofacitinib e os que receberam placebo em 3 meses em cinco ensaios foi de 0,02 mg / dL para a dose duas vezes por dia de 5 mg e 0,04 mg / dL para a dose duas vezes ao dia de 10 mg, de acordo a John D. Isaacs, MBBS, PhD , da Universidade de Newcastle, em Newcastle upon Tyne, Inglaterra, e colegas.
Além disso, durante os primeiros 3 meses de tratamento, 1,4% dos pacientes no grupo de 5 mg experimentaram aumentos de 33% ou mais, em relação aos níveis de linha de base, assim como 1,9% dos que estão no grupo de 10 mg, os pesquisadores relataram on-line em Arthritis Care & Research.
Na maioria dos casos, os aumentos parecia ser precoce e reversível e não conduziu à deterioração progressiva da função renal, de acordo com Isaacs e colegas.
"As manifestações clínicas de insuficiência renal aguda em estudos de fase III e de extensão de longo prazo não mostrou associação dose de clara e não ocorreu como resultado da creatinina sérica aumenta com o tempo de continuar, mas ocorreu de forma aguda, com etiologias consistentes com as causas dos renal aguda falha na população em geral (principalmente pré-renal - insuficiência cardíaca congestiva, sepse, ou desidratação) ", escreveram os autores.
Para complicar ainda mais as coisas, segundo eles, é que, enquanto a creatinina sérica, muitas vezes é usado como um substituto para a função renal prejudicada em estudos de drogas, a interpretação pode ser difícil em pacientes com artrite reumatóide (AR) por causa da perda de massa muscular, mobilidade reduzida e inflamação .
O significado clínico?
Para esclarecer o possível significado e as implicações destes resultados renais, MedPage Today conversou com Jeffrey R. Curtis, MD, MPH , da Universidade do Alabama, Birmingham, que escreve e fala frequentemente sobre a segurança de medicamentos na AR.
"Nós não sabemos o que isso significa, mas é incomum", disse ele.
"É claramente diferente e inesperado em comparação com a maioria das outras drogas que usamos onde nós realmente não vejo isso. Em média, a média magnitude da mudança é pequena, mas em alguns pacientes pode levar a algumas relativas a alterações na função renal ", disse ele.
Mas não há um subgrupo específico de pacientes que definitivamente não devem ser tratados com o tofacitinib por isso, ele disse.
"Eu acho que para as pessoas que já têm doença renal crônica e não têm nenhuma reserva, você pode olhar para esses dados e dizem que talvez esta não é a melhor terapia para eles. Mesmo que a probabilidade de um problema é muito baixa, eles não tem alguma reserva, e se você tem dez outras opções talvez você queira usar um dos outros ", disse Curtis.
O mecanismo para isso permanece desconhecido, assim como a magnitude clínica, observou.
"É uma daquelas coisas que nos preocupa de uma forma um tanto vaga, mas provavelmente não de forma significativa resultar em muita coisa que faria diferente, exceto para dizer que precisamos manter um olho longitudinalmente sobre a função renal do povo", disse Curtis.
O Padrão de Eventos
A análise conduzida por Isaacs e seus colegas incluíram cinco estudos de fase III com 3.227 pacientes e dois estudos de extensão de longo prazo.
Entre os pacientes no grupo de 5 mg, duas pacientes tinham um aumento da creatinina sérica acima do limite superior do normal, assim como quatro no grupo de 10 mg. Um total de 16 pacientes nos ensaios de fase III e 12 em estudos de extensão de longo prazo tiveram aumentos de mais de 50% eo tratamento interrompido permanentemente.
A maioria dos doentes que tiveram um aumento de pelo menos 10% no final do ensaio de fase III não tinham aumentos adicionais durante os estudos de extensão a longo prazo.
Os pesquisadores também analisaram os efeitos da inflamação como refletido nos níveis de proteína C-reativa no início do estudo, e descobriram que altos níveis basais de este marcador foram associados a um maior aumento da creatinina sérica. Em um dos estudos que incluíram um braço adalimumabe (Humira), tendências similares foram observados para que o agente, embora o aumento não foi tão grande.
Na fase III, de 0,3% a 0,7% dos pacientes apresentaram eventos adversos que foram relatados como sendo a insuficiência renal aguda, assim como 2,9% e 1% dos pacientes nos grupos de 5 mg e 10 mg, em extensão de longo prazo estudos. Análise de todos os 41 casos relatados determinado que 22 pode ser considerado falha renal aguda "clínica", com 18, que tem uma causa pré-renal, tais como insuficiência cardíaca congestiva. O tratamento dessas causas subjacentes e retirada da droga geralmente levado a resolução da insuficiência renal, de acordo com os pesquisadores.
Muitos dos pacientes que desenvolveram insuficiência renal aguda foram tomando medicações concomitantes que podem ter efeitos sobre a função renal, incluindo inibidores da ECA, bloqueadores da angiotensina II receptor e medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides.
Um efeito de classe
Os pesquisadores também apontaram que, em estudos de fase precoce de outros inibidores de JAK como baricitinib, mudanças semelhantes na creatinina sérica foram vistos.
"Eu suspeito que vai ser um efeito de classe", disse Curtis.
Quanto a outras questões de segurança, Curtis relatou na reunião anual da Liga Europeia Contra o Reumatismo , houve uma taxa de incidência de 4,22 (IC 95% 3,87-4,61) por 100 pacientes-ano de herpes zoster entre os pacientes tratados com a droga.
"Esse é o calcanhar desta molécula de Aquiles", disse MedPage Today .
"Mas em uma nota mais positiva, agora há dados de câncer para fora após 5 anos e muito tranqüilizador não há nenhum sinal de segurança que poderia causar alguma preocupação com o aumento do risco. Acho que isso é muito encorajador", acrescentou.
O estudo foi patrocinado pela Pfizer.
Isaacs divulgados relacionamentos relevantes com Pfizer.
Vários dos autores são funcionários da Pfizer.
Um co-autor é um funcionário da Ann Arbor Pharmacometrics Group.
Fonte primária: Arthritis Research & Therapy
Fonte de referência: Isaacs J, et al "Alterações na creatinina sérica em pacientes com artrite reumatóide activa tratados com tofacitinib: resultados de ensaios clínicos" Arthritis Res Lá2014; DOI: 10.1186/ar4673.
Fonte de referência: Isaacs J, et al "Alterações na creatinina sérica em pacientes com artrite reumatóide activa tratados com tofacitinib: resultados de ensaios clínicos" Arthritis Res Lá2014; DOI: 10.1186/ar4673.
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