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Síndrome periódica identificou Febre em uma de cada cinco criança
Publicado: 21 de novembro de 2014
BOSTON - Uma nova doença autoinflammatory amarrado a uma mutação missense recessiva específico foi identificado em cada cinco crianças, pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde informou aqui.
Isso contribui para a crescente lista de síndromes febris periódicas - que são inatos distúrbios da imunidade inata - para o qual causador mutações foram encontradas.
"Dois terços dos 1.800 pacientes inscritos em nossos protocolos NIH para doenças autoinflamatórias ainda não ter sido dado um diagnóstico genético", Angeliki Giannelou, MD , disse em uma sessão plenária, na reunião anual do American College of Rheumatology.
Mas sejam feitos progressos, em que todo exome sequenciação hoje permite a análise da maior parte da proteína de regiões do genoma humano de codificação.
MedPage Today informou recentemente em duas síndromes autoinflamatórias não reconhecidos anteriormente caracterizadas por febres recorrentes e outros sintomas causados por mutações no NLRC4 gene.
Na série atual, Giannelou informou que os primeiros pacientes foram duas filhas de uma família consangüínea, na Arábia Saudita, enquanto o terceiro era um menino de origem checa e britânica misto. As restantes duas meninas afetados foram americano com ascendência européia mista. Nenhuma das famílias foram relacionados.
Juntamente com exome sequenciação todo, imunofenotipagem e perfis de citocina foram realizados em amostras de todos os doentes, e ensaios para a função mitocondrial e montagem ribossoma foram feitas.
Mutações recessivas missense no TRNT1 gene CCA-adicionando-1, que está localizado no cromossoma 3 e é necessário para a maturação de RNAs de transferência no interior do núcleo e mitocôndrias, foram identificadas em todos os cinco pacientes.
"A enzima TRNT1 CCA-acrescentando catalisa a adição do terminal CCA para os três fins principais de todos os precursores tRNAs, um passo que é essencial para tRNA aminoacilação e cytosolic e síntese de proteína mitocondrial", explicou Giannelou.
As irmãs da Arábia Saudita eram homozigotos para uma mutação p.H215R missense, que não foi encontrado em nenhum banco de dados de genes públicos. Os outros três pacientes foram heterozigotos compostos para p.R99W ou p.I223T / p.D163V. Um desses alelos era até então desconhecida e outros dois foram identificados em baixas freqüências do National Heart, Lung, e banco de dados exome Instituto do Sangue.
As mutações também afectar as sequências altamente conservadas de aminoácidos e são, adicionalmente, pensado para interferir com a função da proteína.
Os sintomas incluíram episódios recorrentes de febre alta, anemia sideroblástica, e anormalidades neurológicas, incluindo atraso de desenvolvimento, encefalopatia, atrofia do nervo óptico e perda auditiva neurossensorial.
Outras manifestações apresentadas características dismórficas e baixa estatura, sintomas músculo-esqueléticas, e sintomas de doenças inflamatórias intestinais-like gastrointestinais.Hipogamaglobulinemia também estava presente, juntamente com deficiência de células B possivelmente resultantes de um defeito de maturação das células B na medula óssea. Dois dos pacientes morreram.
Inflamação sistêmica foi proeminente. A citocina inicial análises em dois dos pacientes identificados elevados níveis de citocinas pró-inflamatórias a interleucina-6 e tipo 1 interferon, sugerindo um possível papel para alvos terapêuticos.
Um dos pacientes foi tratada desde 2005 com infliximab (Remicade). "A inflamação tem respondido, mas não as outras manifestações da doença", disse Giannelou.
As mutações também foram estudados no embrião do peixe-zebra, que é transparente e de fácil estudar. Neste modelo de doença, um acúmulo de tRNA ocorre dentro das células que desencadeiam a resposta imune inata, explicou.
As síndromes autoinflamatórias sendo estudadas no NIH, que são raros, mas muitas vezes letal, começou a ser reconhecido na década de 1980 , quando a desordem protótipo conhecido como febre familiar do Mediterrâneo foi identificada pela primeira vez e investigou o uso de ferramentas desenvolvidas para o Projeto Genoma Humano. A mutação para que o transtorno foi mapeado para o gene MEFV no cromossomo 16.
Nos anos seguintes, os pesquisadores do NIH identificou várias outras mutações, incluindo um sobre NLRP3 que causou síndrome familiar autoinflammatory frio e síndrome Muckle Wells, e outras mutações no gene que que estavam ligadas a um fenótipo muito grave conhecida como doença inflamatória do sistema múltiplo início neonatal.
Da série atual, Giannelou disse: "A descoberta de que mutações missense nesta causa essencial e universalmente expressa gene uma síndrome de febre periódica recém-definido, irá permitir uma maior compreensão dos mecanismos da inflamação subjacente."
Giannelou declararam relações financeiras.
Fonte primária: American College of Rheumatology
Fonte de referência: Giannelou A, et al "TRNT1 missense Mutações Definir uma síndrome febril New periódica" ACR 2014; Abstract 816.
Fonte de referência: Giannelou A, et al "TRNT1 missense Mutações Definir uma síndrome febril New periódica" ACR 2014; Abstract 816.
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