IL-6 e GI Perfurações: A Link na AR?
Tocilizumab associada com um risco aumentado de 4,5 vezes
Os doentes com artrite reumatóide (AR), que foram tratados com tocilizumabe (Actemra) tiveram um risco elevado para o mais baixo gastrointestinal (GI) de perfuração, um estudo pós-comercialização da Alemanha encontrados.
Comparado com drogas modificadoras da doença convencionais anti-reumáticas (DMARDs), as taxas deste evento potencialmente mortal eram mais do que quadruplicou com a utilização de tocilizumab (taxa de risco 4,48, IC 95% 2,01-9,99), de acordo com Anja Strangfeld, MD , do Alemão Rheumatism Research Center, em Berlim, e seus colegas.
Em contraste, não houve associação significativa foi observada para os inibidores de fator de necrose tumoral (TNF), o abatacept (Orencia), ou rituximab (Rituxan), os pesquisadores relataram online no Annals of the Rheumatic Diseases .
perfurações intestinais têm sido reconhecidos como uma complicação potencial na AR, na maioria das vezes no trato superior e em associação com o tratamento com drogas não esteróides anti-inflamatórias (NSAIDs) e os glucocorticóides. Na população em geral, as taxas de mortalidade de 30% foram relatadas.
Durante o desenvolvimento clínico de tocilizumab, um anticorpo monoclonal que bloqueia a interleucina (IL) -6 receptor, foram relatados casos de perfurações 26 GI entre pacientes expostos em comparação com pacientes que receberam nenhum entre DMARDs convencionais.
Para examinar ainda mais as taxas deste evento em um cenário da vida real, Strangfeld e colegas analisaram dados do registro biológicos alemão RA, que tinha inscrito 13.310 doentes a partir de outubro de 2015. Na coorte geral, com idade média de 58 anos, e três quartos eram mulheres.
Os pacientes começam o tratamento com um dos agentes biológicos não-TNF teve uma duração de doença, a 12,1 anos, em comparação com 10,7 anos de iniciadores anti-TNF e 7,2 anos para os doentes a partir DMARDs convencionais. Eles também tinham falhado mais DMARDs e produtos biológicos convencionais, com dois terços de ter recebido previamente um inibidor de TNF.
Durante 53,972 anos-paciente de acompanhamento, 44 perfurações gastrointestinais ocorreu. Um total de 37 envolvidas no tracto GI inferior, com 32 no cólon / sigma, quatro no apêndice, e um no íleo terminal.
As taxas de incidência por 1.000 pacientes-ano para perfurações GI inferiores foram baixos para todos os tratamentos, exceto para tocilizumab:
- DMARDs convencionais, 0,6 (IC 95% 0,3-1,1)
- inibidores de TNF, de 0,5 (IC 95% 0,3-0,9)
- Abatacept, 0,5 (IC 95% 0,01-2,8)
- Rituximab, 0,2 (95% CI 0,01-1,1)
- Tocilizumab, 2,7 (IC 95% 1,4-4,8)
Essas taxas de incidência de DMARDs convencionais, inibidores de TNF, e tocilizumab correspondiam com os números necessários para prejuízos de 1.647, 1.911 e 371, respectivamente.
Em uma análise univariada, os fatores associados com perfurações GI inferior incluíram aumento da idade, uso de glicocorticóide atual e cumulativa, o uso de AINE cumulativo e tratamento com tocilizumab.
Na análise multivariada, que não o uso tocilizumab fatores que foram associados com perfurações GI inferior incluíram aumento da idade, sexo masculino, e NSAID cumulativos e uso de glicocorticóide, enquanto que nenhuma associação foi observada para o tratamento com inibidores de TNF, abatacept ou rituximab.
As manifestações clínicas da perfurações GI inferior diferiu entre os pacientes em uso de tocilizumab. dor abdominal aguda foi relatado por 90% dos pacientes que sofreram perfurações, enquanto no DMARDs convencionais e em 60% daqueles que usam inibidores de TNF, mas por apenas 27% (três pacientes) daqueles tratados com tocilizumab. Além disso, a maioria dos pacientes DMARD e anti-TNF tinha níveis de proteína C-reactiva acima de 100 mg / L, que foi observada em apenas um paciente Tocilizumab.
Um quarto dos pacientes em geral morreram dentro de um mês da perfuração. A taxa de mortalidade de 46% para os doentes tratados com tocilizumab foi maior do que os outros grupos, embora não significativamente.
Quanto ao porquê de o tratamento com tocilizumab deve ser associado com menor perfuração GI, os autores sugerem que a segmentação do receptor da IL-6 pode estar envolvido, porque esse receptor "parece ter uma função importante na barreira intestinal."
"Supõe-se que o tecido de gordura acumulada pode cobrir localmente divertículos inflamado, semelhante a rastejar gordura na doença de Crohn, que abrange um segmento intestinal inflamada e, onde a IL-6 encontra-se predominantemente", explicaram.
Pacientes e médicos devem estar cientes do potencial para este evento raro durante o tratamento tocilizumab, e que os sintomas podem ser leves, com pouca elevação da CRP, concluíram os autores.
Outro estudo recente descobriu que o uso do tofacitinib inibidor JAK1 / 3 (Xeljanz) também foi associado com risco aumentado de menor perfuração do trato GI, com uma taxa de risco de 3,24 (IC 95% 1,05-10,04), em comparação com o tratamento anti-TNF.Nesse estudo, que incluiu pacientes nas bases de dados do Medicare e Marketscan, a taxa de risco para tocilizumab foi de 2,55 (IC 95% 1,16-3,73).
Do risco potencial com tofacitinib, os autores desse estudo escreveu , "Dada a natureza pleiotropic desta molécula e outros inibidores escolha de JAK1, JAK2, JAK3 ou proteína tirosina quinase 2, com algum efeito a jusante na IL-6 de sinalização, o potencial para um aumento do risco de perfuração existe GI. "
As limitações do estudo incluíram o baixo número de eventos e uma falta de detalhes sobre o uso de AINE.
Os autores declararam relações financeiras com Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Abbvie, Janssen, Hospira, Mundipharma, a Takeda, Falk, Ferring, UCB, Celgene, e Sandoz.
ULTIMA ATUALIZAÇÃO
Fonte primária
Annals of the Rheumatic Diseases
Fonte de referência: Strangfeld A, et al "Risco para menores perfurações intestinais em pacientes com artrite reumatóide tratados com tocilizumabe em comparação com o tratamento com outros DMARDs sintéticos biológicos ou convencionais"Ann Rheum Dis 2016; DOI: 10.1136 / annrheumdis-2016-209773.
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