Vias genéticas ligadas à gravidade da doença
Data:
23 de fevereiro de 2015
Fonte:
University of North Carolina School of Medicine
Resumo:
A mutação de um gene é tudo o que preciso para obter a fibrose cística, mas a gravidade da doença depende de muitos outros genes e proteínas. Pela primeira vez, os pesquisadores identificaram vias genéticas que desempenham papéis importantes no por que uma pessoa com FC pode ter sintomas graves, enquanto outra pessoa não pode.
A mutação de um gene é tudo o que preciso para obter a fibrose cística (FC), mas a gravidade da doença depende de muitos outros genes e proteínas. Pela primeira vez, pesquisadores da UNC School of Medicine identificaram vias genéticas - ou grupos de genes - que desempenham papéis importantes no por que uma pessoa com CF nunca pode experimentar os tipos piores de sintomas enquanto outra pessoa vão disputar infecção grave das vias aéreas por toda a vida.
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A descoberta, publicada no American Journal of Human Genetics , abre caminhos de pesquisa para novos tratamentos personalizados ou de precisão para diminuir sintomas pulmonares e aumentar a expectativa de vida para as pessoas com fibrose cística.
"Neste momento, existem drogas que estão sendo desenvolvidos para fixar a função da proteína CFTR que é interrompido na fibrose cística, mas, mesmo assim, alguns pacientes respondem muito bem ao tratamento e outros não", disse Michael Knowles, MD, professor da medicina pulmonar e crítico e autor sênior do papel. "Por que é que nós pensamos que é o fundo genético -. Os caminhos que nós identificamos contêm genes que provavelmente interagem com a mutação do gene CFTR principal"
A equipe de Knowles descobriram que, quando estas vias ou grupos de genes que são altamente expressos, os pacientes de FQ têm sintomas menos graves. Quando estas vias são expressas em baixas quantidades, os pacientes experimentam uma forma mais grave da doença e têm maior probabilidade de ser internado.
Wanda O'Neal, PhD, professor associado de medicina e primeiro autor, disse: "Agora que nós encontramos essas vias, precisamos cavar a biologia para ver como genes específicos dentro deles influenciar a gravidade da doença. Isso pode nos ajudar a não apenas para prever quais os pacientes que respondem a uma dada terapia mas também podem fornecer alvos de drogas para diminuir a gravidade da doença em todos os pacientes. "
O gene CFTR foi descoberto em 1989, e desde então, os investigadores encontraram cerca de 1.800 diferentes mutações no gene CFTR que causam fibrose cística. Há uma nova droga que funciona muito bem para corrigir uma mutação encontrada em cerca de 4 por cento dos pacientes com FC. Ainda não existe um fármaco aprovado pela FDA para corrigir a mutação encontrada em cerca de 70 por cento dos doentes (chamado DF508), embora uma droga empresa tem mostrado recentemente que uma terapia de combinação de duas novas drogas modestamente melhorou a função pulmonar, em alguns pacientes com FC. Ainda assim, esta terapia de combinação pode não funcionar ou não funcionam bem o suficiente para alguns pacientes, e a razão pode ser a complexa interação entre o gene CFTR e os caminhos genéticos descobertos por Knowles, O'Neal, e co-autor sênior Fred Wright , PhD, professor de bioinformática e diretor do programa de bioinformática da Universidade Estadual da Carolina do Norte.
Em uma célula epitelial, o gene de CFTR cria a proteína que transita do núcleo da célula para a membrana celular, onde, em seguida, funciona para manter a função pulmonar adequada. Como os trânsitos de proteína, existem vários genes que interagem com ele em várias formas de modo que possa completar a viagem para a membrana e funcionar adequadamente no final. Em pacientes com FC com a mutação DF508, o gene CFTR não se dobra em sua forma correta e não pode fazê-lo para a superfície celular. Para pacientes com FC a ser fora de perigo, a proteína DF508 iria precisar da ajuda de uma rede complexa de genes e proteínas para chegar à membrana.
Durante a última década, Knowles fez uma parceria com cientistas dos Estados Unidos e do Canadá para reunir milhares de amostras genéticas e células do sangue de pacientes com FC. Um dos objetivos da pesquisa foi identificar genes e proteínas celulares que muitas vezes têm efeitos sutis no interior das células, mas que podem produzir diferenças dramáticas na gravidade da doença. Décadas de pesquisa sobre as funções das proteínas permitiu genes para ser agrupados em vias com base em funções biológicas comuns.
Para este estudo, Knowles e O'Neal usou dados de expressão gênica das células coletadas de 750 pacientes se reuniram ao longo da última década a partir de 40 locais em todo os Estados Unidos. Junto com Wright e de outros autores, que analisaram dados de mais de 4.000 caminhos para encontrar caminhos que identificaram pacientes com FC graves em comparação com pacientes com FC leves. Eles encontraram variação genética significativa em apenas grandes tipos de caminhos: caminhos e vias endomembrane HLA.
Este achado foi dizendo porque os genes endomembrane são responsáveis pelo transporte da proteína DF508 a partir do núcleo da célula para a membrana celular e para a regulação da forma que as proteínas, tais como CFTR são dobradas em forma funcionamento adequado. Os genes HLA são amplamente conhecido por ter papéis em função imunológica; eles são importantes para proteção contra os agentes patogénicos, tais como Pseudomonas - as bactérias comumente visto que causa pneumonia em pacientes com FC.
De acordo com esta pesquisa, a gravidade da doença depende de como genes nessas vias funcionar.
"Agora, nós gostaríamos de continuar a avaliar a resposta dos pacientes aos novos tratamentos", disse Knowles. "Queremos saber se as pessoas que respondem bem têm maior expressão dessas vias genéticas. Se assim for, então nós estamos realmente nos saltos de abordagens personalizadas para o tratamento de pacientes com FC no nível de seus genes para diminuir a gravidade dos sintomas, muitas vezes debilitantes . "
Fonte da história:
A história acima é baseada em materiais fornecidos pela University of North Carolina School of Medicine . Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão.
Jornal de referência :
- Wanda K. O'Neal, Paul Gallins, Rhonda G. Pace, Hong Dang, Whitney E. Wolf, Lisa C. Jones, Guo Xueliang, Yi-Hui Zhou, Vered Madar, Jinyan Huang, Liming Liang, Miriam F. Moffatt, Garry R. Cutting, Mitchell L. Drumm, Johanna M. Rommens, Lisa J. Strug, Wei Sun, Jaclyn R. Stonebraker, Fred A. Wright, Michael R. Knowles. expressão gênica em Transformado Linfócitos revela Variação endomembrane e HLA Pathways Modificando cística Phenotypes Fibrose Pulmonar . O American Journal of Human Genetics , 2015; 96 (2): 318 DOI:10.1016 / j.ajhg.2014.12.022
