As células T e doenças auto-imunes
Aumentar-cor Micrografia Electrónica de Varrimento (SEM) de células dendríticas humanas e linfócitos T ou células T, os quais desempenham um papel central na imunidade mediada por células
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O atual maturação das células T paradigma assume que, em um corpo saudável, as células T auto-reativas são excluídos ou inativado no timo.Isto seria especialmente verdadeiro para as células T que reagem com antigénios expressos em todo o corpo. Este modelo de educação do timo iria prever que as células T auto-reactivas seria difícil encontrar, e, de facto, este é o caso. Muitas doenças auto-imunes, contudo, são mediadas por células T e, presumivelmente mediada por células T auto-reactivas. Estas células T auto-reactivas devem de algum modo ser capaz de escapar selecção tímica e circulam através do corpo, a fim de mediar a doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide (RA).
Uma nova estratégia de investigação fornece um meio para identificar e caracterizar as células T auto-reactivas que escapam selecção tímica e causar a auto-imunidade. A nova abordagem para análise de células T foi publicada por Yoshinaga Ito, PhD, professor assistente de patologia experimental na Universidade de Kyoto, no Japão, e seus colegas no 17 outubro da revista Science. 1
The Mouse Modelo
O grupo foi anteriormente demonstrado que atenuado sinalização através do receptor de células T (TCR) altera a selecção de células T do timo e a função das células T reguladoras. Eles realizaram a sua pesquisa utilizando ratinhos BALB / c SKG que têm uma mutação pontual hipomórfico de cadeia zeta-associated protein 70 (ZAP-70), uma molécula de sinalização TCR-proximal. O resultante alterada a sinalização através do TCR compromete a selecção tímica das células T nos ratinhos, levando a selecção positiva de células T auto-imunes que de outra forma seriam seleccionadas negativamente. Ratinhos SKG ir, portanto, em desenvolver mediada por células T auto-imune espontânea artrite e pode servir como um modelo de ratinho para AR. Através do estudo dos ratos SKG, os investigadores concluíram que os ratinhos representam um modelo para a capacidade de uma mutação genética nos TCR sinalização para contribuir para o desenvolvimento de uma doença auto-imune. Além disso, o grupo a hipótese de que eles tinham identificado um mecanismo subjacente de doença auto-imune em que a atenuação em gradiente de sinalização TCR pode alterar o repertório de células T de uma maneira progressiva, predispondo um indivíduo à doença auto-imune.
"Nossos resultados mostram que, atenuando a intensidade do sinal TCR no desenvolvimento de células T (daqui reduzindo sua sensibilidade a seleção negativa do timo por ligantes naturais auto), as células T reactivas com antígenos próprios ubiquamente expressas podem ser gerados clones patogênicos como dominantes causadores de doença auto-imune sistémica.-Dr. Ito, et ai.
Concentre-se o receptor de células T
No estudo actual, a equipa continuou a fazer uso dos ratinhos SKG com a sinalização de TCR alterada. Começaram seu estudo com o pressuposto de que a mutação de ZAP-70 alterou a sensibilidade das células T a selecção tímica negativa, permitindo assim que as células T auto-reactivas a ser produzido pelo timo, persistir no corpo, e criar os sintomas de artrite. Os investigadores, assim, definir sobre a isolar os TCRs artritogénicas e caracterizar as auto antígenos que eles reconhecidos. As experiências revelaram que as células artritog�icos auxiliares T CD4 + em ratinhos estes feito uso de TCRs específicos dominantes.
Em particular, os pesquisadores identificaram duas TCRs autoreactive dominantes: TCR 7-39 e 6-39 TCR. Em seguida, os genes transferidos para o TCR 7-39 e 6-39 TCR em RAG2 - / - ratos, que carecem de células T e B maduras. Eles, portanto, engenharia retrogenic 7-39 (R7-39) RAG2 - / - e ratinhos que foram R6-39 povoadas com 7-39 e 6-39 células transduzidas TCR, respectivamente. Ambas as estirpes de ratinhos desenvolveram espontaneamente artrite. Os investigadores próxima transferido células T dos ratinhos R7-39 em RAG2 - / - ratos e demonstrou que as células T auto-reactivas foram capazes de transferir ambos artrite e dermatite. Os autores concluíram que as células T CD4 + com um TCR específico mediar a artrite auto-imune em ratinhos e dermatite.
Proteína onipresente celular
Os pesquisadores próxima criado hibridomas de células T que expressa tanto o 7-39 TCR ou o 6-39 TCR. Eles usaram os hibridomas para identificar o alvo auto antigénio.Eles descobriram que a 7-39 TCR reconheceu os 60S ubiquamente expressas proteína ribossômica L23a (RPL23A). A 6-39 TCR não, no entanto, ligam-se a péptidos derivados a partir de RPL23A. Os autores hipótese de que este RPL23A é um dos antigénios alvo em pacientes com artrite, assim como a dermatite. Os seus resultados também sugerem que mais do que um antigénio sistémico podem estar subjacentes a indução de artrite.
Os investigadores demonstraram que RPL23A foi capaz de estimular as células T CD4 + em ratinhos através de derivados de péptido-RPL23A complexos MHC de classe II. Além disso, a transferência das células T CD4 +, mas não os soros de murganhos reconstituídos R7-39-célula B, foi capaz de induzir a artrite em RAG2 - / - ratos. T (Treg) células reguladoras de ambos os ratinhos BALB / c normais ou ratinhos Balb / c SKG não foram capazes de suprimir o desenvolvimento da artrite quando cotransferred com 7-39 células TCR + CD4 +.
A equipe examinou o papel ao lado de RPL23A em seres humanos. Eles descobriram que RPL23A ARNm foi expressa ubiquamente em tecidos humanos saudáveis. Além disso, as células T e auto-anticorpos de pacientes com AR, feita reagir com o antigénio RPL23A.
"Nossos resultados mostram que, atenuando a intensidade do sinal TCR no desenvolvimento de células T (daí reduzindo sua sensibilidade a seleção negativa do timo por ligantes naturais auto), as células T que reagem com antígenos próprios ubiquamente expressas podem ser gerados clones patogênicos como dominantes causando doença auto-imune sistémica. Porque atenuação semelhante de sinalização de TCR em vários graus em conjunto com a depleção de células Treg é capaz de produzir uma variedade de outras doenças auto-imunes em ratos, esta estratégia de geração de células T patogénicas e caracterizando as auto- antigénios que reconhecem iria facilitar a nossa compreensão dos mecanismos de outras doenças auto-imunes de etiologia actualmente desconhecida. Além disso, dado que o polimorfismo genético de uma molécula de sinalização em células T é um determinante principal da susceptibilidade genética para diversas doenças autoimunes humanas, incluindo a AR, uma variação tal genética pode, pelo menos em parte, alterar a selecção tímica, portanto, a formação de um repertório de TCR para causando doença auto-imune ", escreveram os autores em seu artigo.
Lara C. Pullen, PhD, é um escritor médico com base na área de Chicago.
