quinta-feira, 27 de agosto de 2015

Combater a causa da fibrose cística

Combater a causa da fibrose cística

Encontro:
26 de agosto de 2015
Fonte:
American Chemical Society
Resumo:
Os tratamentos para a fibrose cística (FC) foram adicionados anos para a vida de milhares de americanos. Mas eles podem ser difíceis de administrar, ea maioria não corrigir a causa subjacente. Os cientistas descobriram agora que uma molécula pequena, quando testados na levedura, pode substituir uma proteína e restaurar uma função celular chave relacionados com aqueles em falta em pessoas com FC e condições semelhantes.
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HISTÓRIA CHEIA
Os tratamentos para a fibrose cística (FC) foram adicionados anos para a vida de milhares de americanos. Mas eles podem ser difíceis de administrar, ea maioria não corrigir a causa subjacente. Os cientistas descobriram agora que uma molécula pequena, quando testados na levedura, pode substituir uma proteína e restaurar uma função celular chave relacionados com aqueles em falta em pessoas com FC e condições semelhantes. Seu relatório aparece no Journal of the American Chemical Society.
FC é causada por uma mutação genética que afecta certas proteínas celulares que formam "canais", que actuam como portas que gerem o fluxo de iões dentro e para fora das células. Na FC, algumas dessas portas não funcionam como eles deveriam. E isso leva a um acúmulo de muco espesso nos pulmões e outros órgãos que podem fazer com que seja difícil para as pessoas com a doença para respirar. O tratamento pode envolver medicamentos inalados, suplementos de enzimas em cada refeição e limpar vias aéreas, o que, por vezes, requer a ajuda de outros. Martin Burke e seus colegas queriam encontrar uma maneira de lidar melhor com a causa raiz da doença.
Os investigadores virou para uma pequena molécula natural chamado anfotericina B, a qual foi originalmente extraído a partir de bactérias e é utilizado no tratamento de infecções fúngicas. Testaram-lo em doses baixas de uma estirpe de levedura que não é capaz de transportar iões dentro e fora das suas células, e, por conseguinte, não cresce. Mas, com o tratamento, a levedura cresceu quase tão bem como o controlo. Os pesquisadores dizem que isso mostra que pequenas moléculas que formam os canais pode trabalhar em colaboração com bombas de proteína e canais nas membranas celulares para restaurar o fluxo de íons. Eles também sugerem que enquanto ele continua a ser visto se esta abordagem pode ser eficaz em doenças humanas como a fibrose cística, os resultados em levedura fornecem um quadro mecanicista para a prossecução de uma estratégia de tal terapêutica.
Fonte da história:
O post acima é reproduzido a partir de materiais fornecidos pela American Chemical Society. Nota: Os materiais pode ser editado por conteúdo e comprimento.
Jornal de referência:
  1. . Alexander G. Cioffi, Jennifer Hou, Anthony S. Grillo, Katrina A. Diaz, Martin D. Burke Restaurado Fisiologia no Yeast Protein-Deficiência por uma pequena molécula Canal. Journal of the American ChemicalSociety, 2015; 137 (32): 10096 DOI: 10,1021 / jacs.5b05765
Cite esta página:
Sociedade Americana de Química. "Combater a causa da fibrose cística".ScienceDaily. ScienceDaily, 26 de agosto de 2015. <www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150826113805.htm>.
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Tasigna mostra a promessa em Esclerose Sistêmica Escores de pele melhorou em 12 meses, mas a tolerabilidade limitado pelo prolongamento QTc leve

Tasigna mostra a promessa em Esclerose Sistêmica

Escores de pele melhorou em 12 meses, mas a tolerabilidade limitado pelo prolongamento QTc leve

  • por Pam Harrison
    escritor contribuindo

Pontos de ação

Pacientes com esclerose sistêmica difusa cedo (ES) mostrou sinais de melhora significativa após 6 e 12 meses de tratamento com nilotinib (Tasigna), de acordo com um open-label, estudo piloto.
Dez pacientes com mais cedo e ativa ES difusa, cuja mediana doença duração foi 0,7 anos e cuja modificados Scores Pele Rodnan foram piora no mês anterior ao início do tratamento, recebeu nilotinib, por 12 meses, informou Jessica K. Gordon, MD, de o Hospital for Special Surgery, em Nova York, e seus colegas.
Entre sete pacientes que completaram o tratamento, os escores de pele Rodnan modificados significativamente melhorada por uma média de 4,2 pontos (16%) em 6 meses e por uma média de 6,3 pontos (23%) em 12 meses (P = 0,02 e P = 0,01 , respectivamente), que escreveu em Arthritis Research & Therapy.
O tratamento com o segundo inibidor da tirosina quinase geração aprovado em os EUA para a leucemia mielóide crônica foi razoavelmente bem tolerada, acrescentaram.
"Este documento é o primeiro relatório publicado sobre o uso do nilotinib para o tratamento da ES difusa cutânea", escreveu o grupo, acrescentando que o "achado clínico de melhores escores de pele Rodnan modificados em um grupo de pacientes com tais precoce e dcSSc ativo é digno de mais e mais definitiva estudo. "
Os pacientes foram recrutados a partir de Novembro de 2010 a Dezembro de 2011.
Duração da doença foi inferior a 3 anos desde que os pacientes experimentaram seu primeiro sintoma relacionado-ES diferente do fenômeno de Raynaud. Escore basal da pele Rodnan modificado média foi de 30.
Os pacientes foram excluídos se tivessem uma linha de base QT corrigido (QTc) no eletrocardiograma acima de 450 ms.
Nilotinibe foi iniciada a uma dose de 200 mg uma vez por dia durante a primeira semana, após o que foi titulada até 200 mg, duas vezes por dia durante 3 semanas, e, em seguida, a 400 mg duas vezes por dia.
Os autores relataram que o médico apreciação global melhorou significativamente, passando de 62,5 para 40,2 no início do estudo em 6 meses e para 32,3 aos 12 meses (P = 0,0033 e P = 0,0013, respectivamente).
Cerca de 71 foram relatados eventos adversos, dos quais 92% eram de grau 1 ou 2, com apenas dois eventos adversos sérios reportados durante o intervalo do estudo.
Os doentes que tiveram uma diminuição na pontuação Rodnan pele de mais de 20% da linha de base aos 12 meses foram classificados como melhoradores.
Estes correctivos foram mais claramente definidos por ter alta expressão de genes associados com a transformação do receptor do factor de crescimento beta (TGFBR) e beta receptor do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGFRB) de sinalização no início do tratamento em comparação com aqueles que não melhorou e que não tinha provas de activação de genes.
Este esquema de titulação foi escolhido de modo a observar quaisquer efeitos secundários relacionados com a dose, os autores notaram.
No mês antes de se iniciar a medicação, 70% dos pacientes tiveram um aumento na pontuação Rodnan pele de 2,9 pontos em comparação com o mês anterior (P = 0,02).
Dois pacientes tiveram que interromper nilotinib durante o primeiro mês de tratamento devido ao grau 1 ou 2 prolongamento do intervalo QTc, e um terceiro doente interrompeu o tratamento devido a progressão da doença da artéria coronária pré-existente.
"Nós identificamos 25 percursos que eram altamente diminuiu significativamente em melhoradores de pós-tratamento, incluindo várias vias de resposta do sistema imunológico, como a interleucina e interferon sinalização", os pesquisadores observaram.
No entanto, eles estavam interessados ​​principalmente nos TGFBR e PDGFRB vias por causa de sua relevância para a fibrose na ES e sua convergência no c-Abl, um alvo de nilotinib, disseram os autores.
Após a análise da expressão de TGFBR e PDGFRB sinalização conjuntos de genes em seis completaram, os pesquisadores observaram que ambas as vias foram significativamente maiores no início do estudo em pacientes que melhoraram o tratamento em comparação com aqueles que não o fizeram (P <0,0001 para ambos os conjuntos de genes).
Além disso, a expressão do gene em ambas as vias diminuiu significativamente pós-tratamento em melhoradores (P <0,0001 para ambos os conjuntos de genes).
Estes resultados indicam que um biomarcador de TGFBR sinalização poderia ser útil para a estratificação de biomarcadores, juntamente com as intrínsecas subconjuntos de expressão de genes para identificar os doentes que têm maior probabilidade de responder ao nilotinib.
As limitações do estudo incluem seu design aberto e pequeno tamanho da amostra, sendo que ambos limitar conclusões definitivas sobre a eficácia de nilotinib no início de ES difusa.
A falta de um grupo controle, adicionalmente, faz mudanças na expressão genética inconclusiva com relação a se eles representam uma mudança devido a um tratamento ou uma mudança com base na história natural da doença.
No entanto, uma vez que não há terapias universalmente eficazes para o tratamento de doença de pele esclerodermia, "os resultados deste estudo piloto garantem a avaliação mais conclusiva", concluiu o grupo.
O estudo foi apoiado pela Novartis e do Programa de Esclerodermia Rupert Rudolph e do Hospital for Special Surgery.
Gordon divulgado o apoio da Fundação Esclerodermia e um Prêmio de Desenvolvimento Clínico Scientist através da Fundação Kellen no Hospital for Special Surgery. Os co-autores divulgado o apoio da Fundação Esclerodermia Research, o Instituto Nacional de Artrite e Doenças músculo-esquelético pele, eo NIH.
Gordon declararam relações relevantes com a indústria. Alguns co-autores declararam relações relevantes com a Novartis, a Human Genome Sciences, a Roche, a Actelion, GlaxoSmithKline, Genentech, e InterMune.
  • Avaliado por Robert Jasmer, MD Professor Clínico Associado de Medicina da Universidade da Califórnia, em San Francisco
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Risco de câncer ainda erguida na AR Risco global de quase 10% maior do que na população em geral

Risco de câncer ainda erguida na AR

Risco global de quase 10% maior do que na população em geral

  • por Pam Harrison
    escritor contribuindo

Pontos de ação

O risco geral de malignidade foi novamente demonstrado ser modestamente maior entre os pacientes com artrite reumatóide (AR), em comparação com a população em geral, especialmente o risco de câncer de pulmão e linfomas.
Em uma meta-análise que incluiu nove estudos com seguimento de 4 a 25 anos, os dados de 458 para 84.475 pacientes foram examinados.
ANÚNCIO
A razão total reunido incidência padronizada (SIR) para malignidade geral foi (IC de 95% 1,06-1,13) 1,09, com base na análise de corrente, bem como umameta-análise anterior, que inclui dados 1990-2007.
A nova análise incluiu estudos observacionais relevantes publicados 2008-2014.
Com a adição dos novos estudos, não houve mudança na estatística global de síntese mostrando que pacientes com AR tem cerca de um aumento de 10% no risco geral de malignidade em comparação com a população geral, Samy Suissa, MD, da Universidade McGill, em Montreal, e colegas relatados na Arthritis Research & Therapy.
Os riscos aumentados mais notáveis ​​foram para o linfoma e câncer de pulmão, eles indicado.
"Todos os novos estudos mostraram um aumento significativo no risco de linfoma em doentes com artrite reumatóide em comparação com a população em geral," Suissa e seus colegas.
SIRs nos estudos individuais variaram de 1,75 a 12,82, tanto quanto para o linfoma.
Para o câncer de pulmão, SIRs variou 1,36-2,9, enquanto o total de pool SIR para os estudos recentemente revisados ​​e aqueles revistos na meta-análise anterior foi (IC 95% 1,51-1,79) 1,64.
Curiosamente, os pacientes com AR teve uma diminuição do risco de cancro do cólon ou câncer colorretal, com SIRs em estudos individuais que variam 0,49-0,96.
"Para o câncer colorretal, o total reunidas SIR ... para estudos [na meta-análise anterior] ... mais aqueles incluídos aqui era (IC 95% ,71-,86) 0,78," investigadores observaram.
Para o cancro da mama, houve geralmente sem aumento do risco, o risco estimado para os pacientes com RA que variam de 0,63 para 1,21 dos novos estudos.
Da mesma forma, o total reunidas SIR para o cancro do colo do útero foi (IC 95% 0,72-1,05) 0,87, enquanto para câncer de próstata, o total reunidas SIR foi de 1,15 (IC 95% 0,98-1,34).
Entre 17 estudos revisados ​​para melanoma - foram nove na meta-análise anterior - a gama global de SIRs foi 0,3-8,83, enquanto o total de pool SIR foi de 1,23 (IC 95% 1,01-1,49).
"No geral, o risco de malignidade entre os pacientes com AR pode ser devido, em parte, para a patogênese auto-imune da AR e etiologia comum entre RA e malignidade, incluindo fatores genéticos, necrose tecidual relacionada ao tabagismo e infecção viral", os autores especularam.
Específico para linfoma, os autores também sugerem que a estimulação imunológica em curso ao longo do tempo pode aumentar o risco de transformação maligna das células do sistema imunitário e diminuir o número de linfócitos T supressores, aumentando assim as taxas de linfoma em doentes com AR.
Por sua vez, a inflamação pulmonar crónica do processo de doença em RA pode ajudar a explicar o aumento do risco de cancro do pulmão em pacientes com AR.
Qualquer diminuição no risco de cancro colorrectal pode ser devido à utilização de fármacos anti-inflamatórios não-esteróides, que são conhecidos por diminuir o risco de cancro colorectal na população em geral.
Os autores da meta-análise advertiu que a actual revisão é baseada em dados clínicos, observacionais do mundo real e que os estudos individuais podem ter potenciais limitações.
Havia, por exemplo, uma considerável heterogeneidade entre os estudos e esta heterogeneidade pode ser associado com desvios de magnitudes diferentes.
Além disso, serão necessários estudos adicionais para esclarecer o papel dos vários tratamentos em riscos de malignidade.
"É importante quantificar as diferenças nos riscos de malignidade entre os pacientes com AR que recebem tratamento com DMARDs não-biológicos (medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença) e aqueles tratados com DMARDs biológicos como a compreensão que neoplasias podem estar relacionadas com o tratamento em oposição de ser relacionada com a doença subjacente permitirá que os pacientes sejam avisados ​​e monitorados de acordo ", Suissa e colegas concluíram.
Os autores divulgados laços financeiros com a Bristol-Myers Squibb, incluindo funcionários e consultoria relacionamentos.
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