Fazer a ligação entre os elementos reguladores do gene poderoso e doenças auto-imunes
Data:
16 de fevereiro de 2015
Fonte:
NIH / Instituto Nacional de Artrite e doenças osteomusculares e de pele
Resumo:
Os investigadores descobriram os interruptores de DNA genômico de uma chave de células do sangue para a regulação do sistema imunológico humano. Os resultados abrem a porta para novas pesquisas e desenvolvimento de drogas e medicina personalizada para ajudar as pessoas com doenças auto-imunes, como a doença inflamatória intestinal ou artrite reumatóide.
Esta é uma micrografia electrónica de varrimento de um linfócito T humano (também chamada de célula T) do sistema imune de um dador saudável.
Crédito: Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID)
Investigadores com os Institutos Nacionais de Saúde descobriram os interruptores de DNA genômico de uma chave de células do sangue para a regulação do sistema imunológico humano. Os resultados, publicados na Nature hoje, abrir as portas para novas pesquisas e desenvolvimento de drogas e medicina personalizada para ajudar as pessoas com doenças auto-imunes, como a doença inflamatória intestinal ou artrite reumatóide.
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O autor sênior do artigo, John J. O'Shea, MD, é o diretor científico do Instituto Nacional de Artrite e doenças osteomusculares e de pele do NIH. O principal autor, Golnaz Vahedi, Ph.D., é um pós-doutorado no laboratório do Dr. O'Shea na Imunologia Molecular e Inflamação Branch. O estudo foi realizado em colaboração com investigadores liderados pelo NIH Director, Francis S. Collins, MD, Ph.D., nos Genomics médicos e Metabólica Genetics Filial do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano.
Doenças auto-imunes ocorrem quando o sistema imunitário ataca erroneamente as suas próprias células, causando inflamação. Diferentes tecidos são afectadas em diversas doenças, por exemplo, as articulações ficam inchadas e inflamadas na artrite reumatóide, e o cérebro e medula espinal são danificadas na esclerose múltipla. As causas destas doenças não são bem compreendidos, mas os cientistas acreditam que eles têm um componente genético, porque muitas vezes correr em família.
"Nós agora sabemos mais sobre a genética de doenças auto-imunes", disse o diretor do NIAMS Stephen I. Katz, MD, Ph.D. "O conhecimento dos fatores de risco genéticos nos ajuda a avaliar a suscetibilidade de uma pessoa à doença. Com mais pesquisas sobre os mecanismos biológicos associados, poderia eventualmente permitir aos médicos para adequar tratamentos para cada indivíduo."
Identificar genes de susceptibilidade de doenças auto-imunes pode ser um desafio, porque na maioria dos casos uma mistura complexa de fatores genéticos e ambientais está envolvido. Estudos genéticos têm demonstrado que pessoas com doenças auto-imunes possuem variantes genéticas únicas, mas a maioria das alterações são encontradas em regiões do DNA que não carregam genes. Os cientistas já suspeitavam que as variantes estão em elementos de DNA chamados facilitadores, que atuam como chaves para controlar as atividades de genes.
A equipe do Dr. O'Shea se perguntou se as alterações podem estar em um tipo recém-descoberto de potenciador chamado de super-potenciador (SE). Trabalhos anteriores no laboratório do Dr. Collins e outros haviam mostrado que SEs são interruptores especialmente poderosas, e que eles controlam genes importantes para a função e identidade de cada tipo de célula individual. Além disso, um grande número de alterações genéticas associadas à doença foram encontrados para cair dentro SEs, sugerindo que a doença ocorre quando estes interruptores de avaria.
A equipa do Dr. O'Shea começou através da procura de SE em células T, células imunitárias que se sabe desempenharem um papel importante na artrite reumatóide.Eles argumentaram que a SES poderia servir como indicadores para orientá-los em direção a potenciais fatores de risco genético para a doença.
"Ao invés de começar por olhar para genes que já sabia que eram importantes para as células T, que levou uma abordagem imparcial", disse O'Shea. "Desde os locais de seus super-potenciadores, as células T estão a dizer-nos onde no genoma dessas células investir seus ativos - as suas principais proteínas - e, assim, onde estamos mais provável encontrar alterações genéticas que conferem suscetibilidade a doenças."
Usando técnicas genômicas, os pesquisadores penteado no genoma da célula T para as regiões que são particularmente acessíveis às proteínas, uma indicação de segmentos de DNA que carregam SEs. Eles identificaram várias centenas, e posterior análise mostrou que, em grande parte controlar as atividades dos genes que codificam receptores de citocinas e citocinas. Estes tipos de moléculas são importantes para a função da célula T, porque eles permitem-lhes comunicar com outras células e para montar uma resposta imune.
Mas a observação mais marcante dos pesquisadores foi que uma grande fração de alterações previamente identificados associados à artrite reumatóide e outras doenças auto-imunes localizada a estas células T SE. Experimentos adicionais demonstrava um papel central para SEs na artrite reumatóide. Quando os cientistas expuseram as células T humanas de um medicamento utilizado para tratar a doença, tofacitinib, as actividades de genes controlados por SE foram profundamente afectada em comparação com outros genes sem SE. Este resultado sugere que tofacitinib pode provocar os seus efeitos terapêuticos, em parte, ao actuar sobre as SE para alterar as actividades de importantes genes de células T.
"Três tipos de dados - a genética da artrite reumatóide, uma característica genômico de células T, e os efeitos farmacológicos de um medicamento para artrite reumatóide - estão todos apontando para a importância de super-potenciadores", disse Dr. Vahedi. "Essas regiões são onde pretendemos procurar insights sobre os mecanismos subjacentes a artrite reumatóide e outras doenças auto-imunes, e para novos alvos terapêuticos para essas condições."
Fonte da história:
A história acima é baseada em materiais fornecidos pelo NIH / Instituto Nacional de Artrite e doenças osteomusculares e de pele . Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão.
Jornal de referência :
- Golnaz Vahedi, Yuka Kanno, Yasuko Furumoto, Kan Jiang, Stephen CJ Parker, Michael R. Erdos, Sean R. Davis, Rahul Roychoudhuri, Nicholas P. Restifo, Massimo Gadina, Zhonghui Tang, Yijun Ruan, Francis S. Collins, Vittorio Sartorelli ., John J. O'Shea Super-potenciadores delinear nós regulatórios associados à doença em células T . Nature , 2015; DOI: 10.1038 / nature14154
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