Um peptídeo tolerogenic conhecido como edratide mostrou prometendo benefícios clínicos em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), em um estudo de fase II, embora endpoints primários do julgamento não foram cumpridas.
Não houve diferenças estatisticamente significativas durante 26 semanas de tratamento em redução no Índice de SLE Disease Activity (SLEDAI) ou a média ajustada SLEDAI para os pacientes que receberam placebo ou edratide em doses subcutâneas semanais de 0,5 mg, 1 mg ou 2,5 mg, com um redução de aproximadamente 35% em cada grupo significa, de acordo com Murray B. Urowitz, MD , da Universidade de Toronto, e colegas.
No entanto, quando a atividade da doença foi medida na análise responder Ilhas Britânicas Lupus Grupo de Avaliação (BILAG), foram observadas diferenças significativas para o grupo de 0,5 mg versus placebo (OR 2,09, 95% CI 1,07-4,14, P = 0,03), os pesquisadores relataram line em Lupus Science & Medicine .
"Deve ser lembrado que o SLEDAI-2K capta apenas a resolução completa de um [a doença] pontuação manifestação, enquanto a pontuação BILAG é mais matizada na medida em que também capta melhora parcial ou agravamento das manifestações de LES", escreveu Urowitz e colegas.
Os efeitos de edratide (anteriormente HCDR1) no SLE ocorrem através da imunomodulação de citocinas pró-inflamatórias e imuno-supressores e factores apoptóticos, a indução de células T reguladoras, e sub-regulação de células B. É também descrita como um idiotipo 16/6 anti-anticorpo monoclonal único ADN de cadeia.
"Esta é uma nova abordagem", disse Howard Smith, MD , diretor da clínica de lúpus na Cleveland Clinic, que não esteve envolvido no estudo. "Não tem havido muitos novos medicamentos para lúpus nos últimos 50 ou 60 anos, e nós precisamos de novos agentes", disse MedPage Today .
'Good News, Bad News'
As acções de edratide foram observados anteriormente em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com lúpus, lúpus em ratinhos propensos, e em pequeno número de pacientes com doença suave a moderada.
Por causa dos resultados promissores nesses primeiros estudos, os pesquisadores realizaram um estudo duplo-cego, de se matricular 340 pacientes de centros de 12 países.
"É um conceito muito interessante, completamente diferente do que qualquer coisa que tenhamos feito, mas esta é uma boa notícia, notícia ruim", disse Michael D. Lockshin, MD , do Hospital for Special Surgery, em Nova York, que também era não envolvido no estudo.
"A boa notícia é que é um mecanismo muito interessante e os dados que são mostrados mostram um efeito É uma maneira diferente de tratar os pacientes -. Uma forma imaginativa", disse MedPage Today.
"A má notícia é que há um monte de informações não apresentar no manuscrito", disse ele. Por exemplo, os locais de estudo e os investigadores não foram nomeados. Além disso, os resultados foram mostrados apenas para a dose de 0,5 mg.
Detalhes do estudo
O estudo consistiu em duas fases. Para as primeiras 8 semanas, os pacientes receberam o placebo edratide ou em combinação com a sua dose de corticosteróides estabelecida, seguido de 18 semanas de esteróide afiladas para um alvo de 7,5 mg / dia.
Mais de 90% dos pacientes eram mulheres, ea maioria eram brancos. A duração da doença em média 7,6 anos.
A média de pontuação da linha de base pontuação SLEDAI foi de 8,8, ea média foi de 8,3 BILAG.
A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos de tratamento. Eventos adversos graves foram relatados em 7,1%, 11,5%, 9,8% e 10,3% dos 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e placebo grupos, respectivamente. Estes eram mais frequentemente infecções graves.
Maiores respostas foram observadas entre os pacientes que estavam em doses mais baixas de prednisona na linha de base. Entre aqueles cuja dose diária foi inferior a 20 mg, 40% do grupo de 0,5 mg (n = 27) foram respondedores substanciais, em comparação com 19% (n = 13) do grupo de placebo (OR 2,75, IC de 95% para 1,31 5,87 , P = 0,007).
Resposta substancial foi definida como as avaliações da doença em todos os sistemas do corpo de C (1 ponto) ou D / E (0 ponto) pela conclusão do estudo, com pelo menos um sistema ter sido classificado A (escore 12) ou B (escore 5 ) no início do estudo.
Entre os pacientes soropositivos, 46% dos respondentes tinham recebido edratide substanciais em comparação com 26% daqueles que receberam placebo, e 68% dos não-respondedores tinham sido tratados com placebo em comparação com 42% que receberam 0,5 mg edratide.
"Na dose de 0,5 mg, foi uma resposta impressionante, embora o número de respondedores substanciais foram bastante pequeno", Lockshin observado.
Em uma análise post-hoc, alargamentos ocorreu em 17% do grupo de 0,5 mg em comparação com 29% do grupo de placebo (OR 0,43, P = 0,039).
Por uma medida adicional da doença, o composto LES Índice de Resposta, que incluía tanto BILAG e SLEDAI, a resposta foi de 34% no grupo de 0,5 mg em comparação com 20% do grupo de placebo ( P = 0,058).
O estudo concluiu que a dose mais baixa de edratide foi o mais benéfica. "O fato de que a dose baixa foi o mais eficaz é um fenómeno bem conhecido em imunologia, onde, para a indução de tolerância, são necessárias doses baixas dos tolerogénios usadas", escreveram os autores.
Esteróides continuam a ter um papel significativo no controlo SLE activo, mas também contribuir para danos a longo prazo. "Gestão mais eficaz da actividade da doença por edratide poderia conduzir à redução ou eliminação da utilização de esteróides, reduzindo assim a sua toxicidade," os autores observaram.
Lockshin concordaram que a redução do uso de esteróides seria um objetivo importante."Eu sempre sustentou que, se tivermos um único deseratum no tratamento de lúpus Wold seja para levar as pessoas fora de esteróides. Então, isso seria um grande negócio", disse ele.
Estudo Atraso Explicada
MedPage Today perguntou a autora principal Urowitz por uma explicação, e ele respondeu: "O estudo não alcançou o seu objectivo primário e, portanto, a empresa original decidiu não avançar. Um segundo grupo tentou levantar capital de risco para prosseguir com esta droga, mas não foram bem sucedidos . Um novo grupo têm tomado agora sobre esta evolução e estão olhando para lançar um novo estudo que a droga faz olhar promissor -. por isso a demora "
Edratide atualmente está sendo desenvolvido pela XTL Biopharmaceuticals . Porta-voz da empresa Josh Levine disse MedPage Today que eles estão perto de finalizar o protocolo para o próximo estudo da droga.
"Ele está prometendo. Vamos ver onde é em 5 anos", disse Smith.
Anna R. Broder, MD , do Albert Einstein College of Medicine, em Nova York, que não participou no estudo, chamou os autores de "identificar diferentes resultados e diferentes subgrupos de pacientes, onde eles podem testar isso ainda mais."
O estudo foi financiado pela Teva Pharmaceuticals.
Urowitz e alguns co-autores declararam relações relevantes com XTL Biopharmaceuticals, que está desenvolvendo edratide.
- Avaliado por Robert Jasmer, MD Professor Clínico Associado de Medicina da Universidade da Califórnia, em San Francisco
ou artrite psoriática.
