23 de janeiro de 2013 - Nova pesquisa sugere que reduzir os níveis excessivos de uma proteína nas células do sistema imunológico pode ser uma estratégia para limpar uma infecção que é mortal para pacientes com fibrose cística (FC).
os investigadores determinaram que normalizar os níveis da proteína, chamada p62, em células de camundongos portadores da mutação mais comum que causa CF vai dar início a um processo celular natural que elimine as bactérias ofensivas.
Os cientistas já haviam determinado que em células de camundongos e humanos portadores da mutação FC, as bactérias que causam a infecção interferir com um processo de sobrevivência importante em células do sistema imunológico, mas também atribuiu essa interferência a níveis elevados de p62.
O processo de sobrevivência, chamado autofagia, permite que uma célula digerir partes de si próprio para produzir energia quando está passando fome. Em muitas infecções, a autofagia também ajuda a digerir patógenos e limpá-las.
A bactéria, Burkholderia cenocepacia , provoca uma infecção pulmonar grave e persistente em pacientes com FC e é resistente a quase todos os antibióticos conhecidos. Vários tipos de infecção pulmonar crônica são responsáveis por cerca de 85 por cento das mortes em pacientes com FC.
"Autofagia também controla a inflamação, por isso, quando você diminui os níveis de p62 em um modelo de camundongo CF e que melhora a autofagia, você está controlando a inflamação produzida por Burkholderia cenocepacia E é isso que estamos tentando fazer para os pacientes -. salvá-los da inflamação ", disse Amal Amer, professor associado de infecção microbiana e imunidade e medicina interna na Universidade de Ohio e principal autor do estudo.
Embora relativamente rara, B. cenocepacia infecção é altamente transmissível em pacientes com fibrose cística. Por causar ou sepse grave ou inflamação maciça que danifica o tecido do pulmão, os montantes de infecção para uma sentença de morte para pacientes com FC.
Para diminuir os níveis de p62, os investigadores introduziram uma pequena molécula de RNA interferente, ou siRNA, para silenciar um gene específico e reduzir a activação da proteína.Amer planeja próximo teste esta técnica proteína rebaixamento em camundongos, que são modelos para a fibrose cística. Projetando uma estratégia similar em humanos exigiria muitos anos de estudo adicional, observou ela.
O estudo foi publicado na edição atual do Journal of Biological Chemistry .
As células que podem ser usados para limpar a infecção autofagia são os macrófagos, que são socorristas no sistema imunitário, que consomem patógenos ofensivos.
Em trabalhos anteriores, Amer e ex-Ohio State doutorando Basant Abdulrahman mostrou que em macrófagos isolados de camundongos e humanos que carregavam a mutação mais comum CF, a bactéria invadiria o macrófago e prosperar em vez de ser digerido e limpo, assim como foi em As células sem a mutação.
O grupo de pesquisa mostrou que a rapamicina, um medicamento existente conhecido por estimular a autofagia, ajudou a controlar o B. cenocepacia infecção em ratinhos que servem como um modelo para a fibrose cística.
"A rapamicina Trabalhou bem como uma prova de conceito, mas tem muitos efeitos colaterais que é difícil de imaginar dá-lo a crianças com FC por um período prolongado de tempo. É por isso que nós procuramos um outro método", disse Amer, também um investigador no Centro do Estado de Ohio para Biologia Microbiana de interface (CMIB).
Para este estudo, os pesquisadores conduziram experimentos em células de macrófagos derivados de camundongos portadores da mutação CF e os compararam com os macrófagos de camundongos normais, saudáveis.
Os investigadores observaram nos macrófagos com a mutação p62 que, quando estiver elevado, outras células clump componentes em conjunto, causando a interrupção ao processo de autofagia.
"P62 é uma proteína pegajosa, níveis tão elevados de ele levar à formação de agregados Uma vez que se livrar dessa proteína pegajosa -. A cola - esses agregados de proteína será capaz de ir para onde eles deveriam ir e permitir que o processo de autofagia para funcionar corretamente ", disse Amer.
Abdulrahman observou que, em células com a mutação CF, uma molécula-chave é pego nesses aglomerados. Essa molécula, beclin1, tem um trabalho autofagia crítica, essencialmente escoltando partículas estranhas para as partes das células que digerem-los e limpá-las.
"Nossa hipótese era de que, se downregulate p62, este vai liberar beclin1 dos agregados. Assim que estiver disponível, teremos máquinas autofágica ativo que é capaz de controlar a infecção", disse Abdulrahman, primeiro autor do artigo.
Em contraste, a redução p62 em macrófagos de ratos normais permitiu a B. cenocepacia bactérias para crescer. Este confirmou que p62 na verdade controla a infecção em células provenientes de animais saudáveis, mas tem o efeito oposto quando a mutação está presente CF, disse ela.
Este trabalho é apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, Fibrose Cística no Canadá e um Bureau egípcia de comunhão Educação.
Os co-autores são Arwa Abu Khweek, Caution Kyle, Mia Tazi, Hoda Hassan, Yucheng Zhang; Sankalp Malhotra e Patrick Rowland do Departamento de Infecção Microbiana e Imunidade, Departamento de Medicina Interna e CMIB e Famke Aeffner e Ian Davis, da Programa de Treinamento Médico Cientista e Veterinária do Departamento de Biociências, todos no estado de Ohio, e Valvano Miguel, da Universidade de Western Ontario e na Universidade de rainha.
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Journal Referência :
- Abdulrahman BA, AA Khweek, A. Akhter, Caution K., M. Tazi, H. Hassan, Y. Zhang, PD Rowland, S. Malhotra, F. Aeffner, IC Davis, MA Valvano, AO Amer. depleção da ubiquitina molécula de ligação Adaptador SQSTM1/p62 de macrófagos abrigar CFTR mutação F508 melhora a entrega de Burkholderia cenocepacia à Máquinas autofágica . Journal of Biological Chemistry , 2012; 288 (3): 2049 DOI: 10.1074/jbc.M112.411728
Nota: Se nenhum autor é dado, a fonte é citada em seu lugar.
Disclaimer : Este artigo não pretende fornecer aconselhamento médico, diagnóstico ou tratamento. Opiniões aqui expressas não refletem necessariamente os da ScienceDaily ou sua equipe.
