Progress para melhorar o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (LES) continua a ser lenta e gradual - mas o progresso está claramente sendo feito.
Apesar do fato de que dois ensaios clínicos recentes de terapias de células B direcionados novela não conseguiu cumprir os seus objectivos primários, os esforços para desenvolver estes e outros agentes estão em andamento.
"Se você olhar para a sobrevida global dos pacientes com lúpus, que era de apenas 50% para a sobrevida de 5 anos em 1950, mas agora a nossa sobrevida em 10 anos é de cerca de 90%", disse Susan Manzi, MD , do Allegheny Rede de Saúde Lupus Centro de Excelência em Pittsburgh.
"Assim, os pacientes estão vivendo mais, mas nem sempre com a qualidade de vida que devem ter. Temos melhorado, mas ainda não estamos onde precisamos estar", disse MedPage Today.
Um obstáculo importante para o desenvolvimento de tratamentos com sucesso tem sido a heterogeneidade do próprio lúpus. "Devido à nossa ignorância coletiva, estamos atualmente incapaz de dividir o que chamamos de lúpus no que é, sem dúvida, uma infinidade de distúrbios diferentes", disse William Stohl, MD, PhD , da University of Southern California Keck School of Medicine, em Los Angeles.
"Em vez de apenas uma etiqueta do lúpus, se tivéssemos 10 ou 20 ou 50 rótulos diferentes que adequada e precisamente classificadas pacientes individuais, poderíamos testar diferentes agentes em grupos específicos de pacientes que têm características específicas e causas semelhantes, ou pelo menos que doença compartilhar um caminho comum ", Stohl disse MedPage Today .
Aprendendo com Benlysta
. Quinze anos atrás, um grupo de pesquisadores da Human Genome Sciences em Rockville, Maryland, EUA, relataram que haviam identificado uma citocina se referiam como BLyS, por estimulador de linfócitos B, que induziu a proliferação de células B - um fator chave na patogênese do lúpus.
Eles passaram a desenvolver o belimumab anticorpo monoclonal (Benlysta) que tem como alvo BlyS, demonstrando depleção de células B em um ensaio de fase I dos pacientes com LES. Posteriormente, os investigadores realizou um estudo multicêntrico de fase II , que envolveu 450 pacientes, randomização-los para receber placebo ou belimumab em doses de 1, 4 ou 10 mg / kg uma vez por mês durante um ano.
Os parâmetros primários de que o julgamento fosse variação percentual em um índice de atividade da doença conhecida como SELENA SLEDAI-por seis meses, e tempo para a primeira flare.
Nem foi cumprido. Escores de atividade da doença diminuiu 19,5% nos grupos de tratamento ativo e de 17,2% no grupo placebo e tempo para lúpus surto foi de 67 dias entre os pacientes que receberam belimumab e 83 dias para os que receberam placebo.
No entanto, os investigadores não desistiu. Eles voltaram e análises de subgrupo de pacientes conduzidos com sorologia positiva para anticorpos antinucleares ou DNA de cadeia anti-double - anticorpos produzidos pelas células B que refletem B hiperatividade de células - e desta vez eles encontraram duas vezes a diminuição do índice de atividade da doença em pacientes dado belimumab em comparação com aqueles que receberam placebo (-28,8% contra -14,2%).
Um estudo de fase III foi então feito , que incluiu apenas os pacientes com sorologia positiva, que encontraram taxas mais elevadas na resposta sobre o Índice de Resposta lúpus eritematoso sistêmico (SRI), maiores proporções de pacientes que tiveram diminuição na atividade da doença e menos flares entre os pacientes que receberam o anticorpo monoclonal.
Assim, belimumab foi aprovado pela FDA em fevereiro de 2011 .
"Eu sempre digo que há muito a ser aprendido se um estudo é positivo ou negativo", disse Manzi.
"Nós nunca vamos mover o campo para a frente, a menos que nós aprendemos com os estudos negativos e analisar todos os dados que podem a partir desses estudos", disse ela.
Assim, nos dois julgamentos negativos recentes, os pesquisadores aplicaram as lições aprendidas com Benlysta, olhando para subgrupos de pacientes que poderiam se beneficiar e ajuste de doses e terminais, conforme necessário.
Blisibimod: Segmentação BAFF
Esse agente inibe células B solúvel e ligada à membrana do fator ativador (BAFF), um fator de sobrevivência de células B que é regulada em pacientes com lúpus.
Diferenças significativas entre os grupos reunidos de pacientes que receberam o tratamento ativo não foram encontrados no desfecho primário de resposta de acordo com a SRI-5, que especificado pelo menos uma melhoria de 5 pontos no índice de atividade da doença lúpica.
Então, eles reviram os seus dados e descobriu que os benefícios significativos foram observados em pacientes que tiveram a doença mais grave, com um índice de atividade da doença LES 10 ou superior e requerendo corticosteróides sistêmicos, e usando o limite mais rigoroso SRI-8, o que requer um 8 melhoria ponto, para definir o sucesso.
Eles também demonstraram que o uso da maior dose de blisibimod, 200 mg a cada semana, foi associada com melhoras significativas.
"No lúpus tivemos que confiar em análises post-hoc", disse o principal autor do estudo,Richard A. Furie, MD , de North Shore-Long Island Jewish Health System, em Great Neck, NY
Assim, apesar do fracasso do estudo de fase II, essas observações post-hoc têm sido usados para modificar o programa de fase III, que agora está recrutando pacientes cuja doença atividade pontuações são 10 ou superior e que estão em esteróides, e usando SRI-8 como o objectivo primário, Furie explicou em uma entrevista com MedPage Today .
"A visão do nosso estudo clínico de fase IIb apoia a nossa crença de que blisibimod pode ser uma opção de tratamento altamente eficaz para os pacientes mais graves de lúpus em comparação com terapêutica atualmente disponíveis", disse Colin Hinslop, MD, diretor médico do anthera Pharmaceuticals e máquina de blisibimod, num comunicado de imprensa.
Furie e colegas afirmou: "Os resultados do suporte da fase II do estudo PEARL-SC o contínuo desenvolvimento de blisibimod como terapêutica para pacientes com LES. Importante, características de design foram identificados que oferecem oportunidades para aumentar a probabilidade de sucesso dos ensaios clínicos em pacientes com LES. "
Atacicept: BLyS e abril
A droga foi administrada em doses semanais subcutâneas de 75 ou 150 mg, com um objectivo primário de pelo menos um queimador de acordo com os critérios da Ilhas Britânicas Lupus Grupo de Avaliação.
Foram autorizados prednisona e lúpus convencional terapias concomitantes, como hidroxicloroquina.
Naquele ponto final, nenhuma diferença foi observada em comparação com placebo para o grupo de 75 mg, com taxas de queima de 54% e 58%, respectivamente (OR 1,15, IC 95% 0,73-1,80, P = 0,543).
O braço de 150 mg do julgamento foi interrompido após duas mortes por pneumonia ocorreu. No momento da interrupção, 62 dos 144 pacientes no braço que havia completado 52 semanas de tratamento, de modo que os pesquisadores foram capazes de realizar uma análise post-hoc, em que demonstrou incendiar as taxas de 37% para atacicept e 54% para o placebo em que o grupo de dose (OR 0,48, IC de 95% 0,30-0,77, P = 0,002).
Enquanto eles observaram que para as duas mortes, "um papel eo contributo das atacicept não poderia ser excluída", eles também sugeriram que a doença subjacente, diagnósticos atrasadas, e uso de esteróides também podem ter contribuído para o risco.
Tal como acontece com o estudo blisibimod, adicional análises post-hoc foram feitas. Na verdade, poucos dias antes, no encontro anual da Liga Europeia Contra o Reumatismo em Paris, Caroline Gordon, MD, da Universidade de Birmingham, na Inglaterra apresentou um resumo em que ela relatou diferenças significativas na porcentagem de pacientes que tiveram erupções graves.
Entre os pacientes que receberam placebo, flares graves ocorreram em 19%, em comparação com 11% do grupo atacicept 75 mg (OR 0,50, P = 0,05) e 13% do grupo de 150 mg (OR 0,49, P = 0,04).
Outra análise post-hoc mostrou que apenas 11,9% dos pacientes no grupo de 150 mg tinham um aumento da dose de esteróides, de 20 mg / dia ou mais, em comparação com 27,9% no grupo placebo (OR 0,346, P = 0,001), de acordo com a Gordon.
"Estes resultados justificam estudos adicionais para avaliar a segurança e eficácia de atacicept no LES", concluiu.
Entretanto
Enquanto os investigadores lúpus tiveram que confiar em análise post-hoc para mover o campo para a frente, os médicos tiveram de recorrer ao uso off-label de muitos medicamentos.
"Não temos as opções extensas como nossos [artrite reumatóide] colegas, com todos os medicamentos maravilhosamente eficazes que tenham sido aprovados. Então, quando temos pessoas muito doentes que não respondem à terapia padrão, muitos de nós se voltará para alguns desses outros agentes ", disse Manzi.
"Em pacientes com baixa contagem de plaquetas, rituximab podem ser muito eficazes", disse ela.
"Nós voltamos para o micofenolato um pouco como um tratamento de primeira linha para doença renal, pois não têm a toxicidade que a ciclofosfamida tem, e isso também pode ser um agente poupador de esteróide para outras manifestações de lúpus bem", disse ela .
No entanto, um problema com o uso off-label desses agentes tem sido, por vezes, dificuldade em obter aprovação companhia de seguros, observou ela.
Outras estratégias que ela recomendados incluem a terapia de combinação e ajustes de dose.
Por exemplo, com belimumab, o regime aprovado para infusões é uma vez por mês. "No entanto, temos pacientes que fazem muito bem para os primeiros 3 semanas e depois têm um terrível na semana passada, até chegar a sua próxima dose," Manzi observou.
"Nós precisamos ter alguns ensaios pós-comercialização que olhar para alguns desses fatores, como intervalos de dosagem. Nem todos os pacientes são os mesmos", disse ela.
Entretanto, estão a ser avaliados uma série de outras terapias com células B, como epratuzumab e tabalumab.
"Estou muito esperançoso, porque pela primeira vez em muito tempo, há muitas empresas interessadas em terapias com lúpus. Estou esperançoso de que vamos ter algumas vitórias aqui", disse Manzi.
Stohl resumiu o estado de tratamento de lúpus, hoje, com uma metáfora de beisebol.
"No beisebol, antes que você pode marcar uma corrida, você tem que ter alguém na primeira base e, segundo, e terceiro, mas, mesmo assim, você não está garantido para marcar uma corrida", disse Stohl.
"É onde estamos com lúpus. Estamos a fazer progressos e se movendo ao longo dos caminhos de base, mas que ainda não marcou", disse ele.
O estudo foi patrocinado pela blisibimod anthera Pharmaceuticals, e os autores declararam relações relevantes com a empresa.
O estudo foi patrocinado pela atacicept EMD Serono, e os autores declararam relações relevantes com a empresa.
A análise post-hoc atacicept foi patrocinado pela Merck Serono, e os autores declararam relações relevantes com a empresa.
Fonte adicional: EULAR
Fonte de referência: Gordon C, et al "Efeitos da atacicept sobre a atividade da doença em pacientes com moderada a grave de lúpus eritematoso sistêmico: abril-SLE estudo randomizado" EULAR 2014; OP44 abstrato.
Tem um polegar verde?
As pessoas com psoríase devem relatar sintomas de artrite psoriática ao seu médico o mais cedo possível, de acordo com resultados de um estudo recente. Mesmo esperando até seis meses podem levar à significativamente mais comum e dano ósseo e pior deficiência física, observam os pesquisadores.
