sábado, 25 de janeiro de 2014

PERDA ÓSSEA EM ESPONDILOARTRITE

Spotlight on Research 2014

Janeiro 2014

Perda óssea em Espondiloartrites Ligado ao Misfolding da Proteína

Em contraste com os ossos normais, os ossos das pessoas com espondiloartrite ficar danificado e deformada, provocando dores nas costas e anca, bem como outros sintomas. Agora, cientistas do Instituto do NIH Nacional de Artrite e Doenças Osteomusculares e de Pele (NIAMS) descobriram novas pistas sobre como se dão essas anormalidades ósseas.
Espondiloartrites golpeia geralmente entre as idades de 20 e 40, e é mais comum em homens do que mulheres. Ela provoca a inflamação das articulações entre os ossos da coluna vertebral, bem como as juntas que ligam os pélvis à coluna, causando dor e rigidez. Com o tempo, os ossos da coluna vertebral podem fundir-se, resultando em perda de mobilidade. A doença também provoca a erosão dos ossos da coluna vertebral, que pode enfraquecer os e levar a fracturas. Embora atualmente não há tratamentos específicos para espondiloartrite, os sintomas podem ser controlados com medicamentos anti-inflamatórios e fisioterapia.
O estudo, publicado na revista Arthritis & Rheumatism, concentra-se em uma proteína imune chamado HLA-B27, um membro de uma classe de moléculas que ajuda as células do sistema imunológico reconhecer e destruir patógenos invasores, como bactérias ou vírus.
Foto de um dos osteoclastos.
NIAMS cientistas encontraram evidências de que os números elevados de osteoclastos, um tipo de célula que degrada osso, podem contribuir para a perda óssea em pessoas com espondiloartrite. Os osteoclastos, como o mostrado aqui, no centro, contêm múltiplos núcleos (círculos claros) porque eles são formados pela fusão de células precursoras.Crédito: Robert A. Colbert, MD, Ph.D., NIAMS.
Há muitos tipos diferentes de moléculas "HLA", e cada pessoa carrega um conjunto único. Os cientistas sabem há muitos anos que as pessoas que carregam HLA-B27 são mais suscetíveis a spondyloarthritis, mas não chegaram a conhecer o porquê.
Os pesquisadores, liderados por NIAMS Robert A. Colbert, MD, Ph.D., Chefe do Diretor Clínico Pediátrico Translational Research Branch and Adjunto no Instituto, se propôs a examinar o papel do HLA-B27 em perda de massa óssea, uma característica clássica do doença.
"A maioria das pessoas desenvolvem spondyloarthritis como adultos, mas perto de 20 por cento são diagnosticados pela primeira vez como as crianças", disse Colbert. "Nosso objetivo é entender melhor as causas subjacentes da doença, para que possamos mais rapidamente diagnosticá-la e, eventualmente, desenvolver melhores terapias para tratá-lo."
Para examinar o papel do HLA-B27 na perda de massa óssea, equipa tratadas as células da medula óssea de ratos do Dr. Colbert modificados para produzir humano HLA-B27 com uma molécula inflamatória chamado TNF-alfa, que é elevada em pessoas com espondiloartrite. Ele contribui para a inflamação associada com a doença.
Os pesquisadores descobriram que, em comparação com as células normais, as células modificadas diferenciado em duas vezes e meia mais osteoclastos, um tipo de célula que degrada osso.
"Um aumento no número de osteoclastos poderia explicar, pelo menos em parte, pela degradação óssea observada em pessoas com espondiloartrite", disse Gerlinde Layh-Schmitt, Ph.D., um cientista da equipe do NIAMS e principal autor do artigo.
Mas como o HLA-B27 contribuir para a formação de osteoclastos?
A pista veio a partir da observação dos pesquisadores que o TNF-alfa também fez com que as células-B27 contendo HLA para aumentar a sua produção de HLA-B27. Eles já sabiam que o HLA-B27 tinha a tendência de "misfold" e adotar uma forma anormal durante a sua produção na célula. Os níveis elevados da proteína em-tratados com TNF alfa células poderiam fazer com que as proteínas deformadas a confusão e se agregam.
Confrontadas com estes emaranhados coloca tensão sobre a célula, especialmente no retículo endoplasmático (ER), o compartimento onde as proteínas destinadas para a superfície da célula, como HLA-B27, são dobradas, processado e exportado. Era possível que a resposta da célula a esse estresse desencadeou as mudanças que levaram à formação de osteoclastos.
Como esperado, os pesquisadores encontraram evidências de estresse sobre o ER nos-tratados com TNF alfa células. Eles notaram um acúmulo de misfolded HLA-B27 e um nível anormalmente elevado de uma molécula que trabalha para desembaralhar proteínas emaranhados.
A última peça do quebra-cabeça veio com a descoberta de que o estresse sobre o ER desencadeou a produção de IL-1-alfa, uma molécula que estimula a formação de osteoclastos. Quando os investigadores bloqueado por IL-1 alfa, as células HLA-B27-produtoras diferenciada no mesmo número de osteoclastos, como as células não-HLA-B27-produzem.
A partir desses resultados, os pesquisadores concluíram que misfolding de HLA-B27 desencadeia uma cascata de eventos que podem levar à perda óssea. TNF-alfa, que é elevada em pessoas com espondiloartrite, aumenta a produção de HLA-B27, uma proteína que tem tendência para o enrolamento incorrecto. Níveis elevados de disforme lugar HLA-B27 estresse sobre o ER, o compartimento onde a proteína sofre o processo de dobramento. ER stress provoca então um aumento na produção de IL-1-alfa, uma molécula que estimula a criação de osteoclastos. Nas pessoas, estes osteoclastos adicionais provavelmente levaria a degradação óssea e enfraquecimento, características comuns de spondyloarthritis.
"Nós nos conhecemos desde a década de 1970 que o HLA-B27 é um fator de susceptibilidade genética para espondiloartrite, mas seu papel foi indescritível", disse Colbert. "Este estudo é importante porque é um dos primeiros que liga HLA-B27 a uma anomalia óssea comumente visto em pessoas com a doença."
Outros estudos sobre os mecanismos subjacentes da perda de massa óssea pode levar a novela, terapias-alvo para a doença.
Kirstie Saltzman, Ph.D.
# # #
A missão do NIAMS, uma parte do Departamento de Saúde e Instituto Nacional de Saúde Serviços Humanos dos EUA, é apoiar a investigação sobre as causas, tratamento e prevenção da artrite e doenças osteomusculares e de pele, a formação de cientistas e clínicos básicos para realizar esta pesquisa, bem como a divulgação de informações sobre os progressos na investigação destas doenças. Para mais informações sobre o NIAMS, chamar a central de informações em (301) 495-4484 ou (877) 22-NIAMS (chamada gratuita) ou visite o site da NIAMS em http://www.niams.nih.gov .
Postado por às Nenhum comentário:

Malária combinação de drogas pode ajudar a prevenir complicações da gravidez em pacientes com lúpus

Malária combinação de drogas pode ajudar a prevenir complicações da gravidez em pacientes com lúpus

Data:
22 de janeiro de 2014
Fonte:
Universidade de Yale
Resumo:
Uma combinação de drogas anti-malária pode ser útil para ajudar a prevenir complicações na gravidez em mulheres com lúpus ea desordem síndrome antifosfolípide relacionada, os pesquisadores descobriram.
Uma combinação de drogas anti-malária pode ser útil para ajudar a prevenir complicações na gravidez em mulheres com lúpus ea desordem síndrome antifosfolípide relacionado, Yale School of Medicine descobriram em um novo estudo publicado no American Journal of Reproductive Immunology .
Ação
28
Anticorpos circulantes chamados anticorpos antifosfolipídicos são normalmente produzidas pelo corpo para reconhecer e atacam as bactérias e outros micróbios. Naqueles com lúpus e / ou síndrome antifosfolípide, no entanto, estes anticorpos reconhecem e atacam proteínas do próprio corpo, colocando as mulheres em alto risco de abortos recorrentes e complicações gestacionais tardias, tais como pré-eclampsia.
Pacientes com lúpus ou síndrome antifosfolípide são muitas vezes tratadas com o hydroxychloroquine droga anti-malária. Embora a droga pode ser continuado com segurança durante a gravidez, é impossível saber se ele pode ser benéfico na prevenção de complicações na gravidez em mulheres com lúpus e / ou síndrome antifosfolípide.
Neste novo estudo, o autor sênior Vikki M. Abrahams, professor associado do Departamento de Obstetrícia, Ginecologia e Ciências Reprodutivas na Universidade de Yale, e primeiro autor e Yale estudante de medicina Caroline Albert exploraram se a droga poderia tratar a síndrome antifosfolípide obstétrica.
Abrahams e Albert usou um sistema baseado em laboratório para medir os efeitos prejudiciais de anticorpos antifosfolípides em função das células trofoblásticas da placenta humana.
"Descobrimos que hydroxychloroquine parcialmente revertida alguns, mas não todos, os efeitos prejudiciais de anticorpos antifosfolípides em função das células da placenta humana", disse Abrahams. "Então, talvez, alguma forma de terapia de combinação que inclui a hidroxicloroquina pode ser benéfico para pacientes grávidas com lúpus e / ou síndrome antifosfolípide."
Notícia:
A história acima é baseada em materiais fornecidos pela Universidade de Yale .Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão.
Jornal de referência :
  1. Caroline R. Albert, William J. Schlesinger, Chez A. Viall, Melissa J. Mulla, Jan J. Brosens, Lawrence W. Chamley, Vikki M. Abrahams. Efeito da Hidroxicloroquina em antifosfolípides Mudanças Anticorpo-induzida em função Primeiro Trimestre Trophoblast . American Journal of Reproductive Immunology , 2014; 71 (2): 154 DOI: 10.1111/aji.12184
Cite esta página :
Universidade de Yale. "A malária combinação de drogas pode ajudar a prevenir complicações da gravidez em pacientes com lúpus." ScienceDaily. ScienceDaily, 22 de janeiro de 2014.<www.sciencedaily.com//releases/2014/01/140122153933.htm>.
Postado por às Nenhum comentário:

REUMATOLOGIA = OBESIDADE - DOENÇA DOS REIS

Reumatologia

Gota: Doença de Stealth da Obesidade

Publicado em: janeiro 21, 2014 | Atualizado: 22 de janeiro de 2014
Por  Nancy Walsh , Staff Writer, MedPage Today
Avaliado por  Zalman S. Agus, MD ; Professor Emérito, Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilvânia e Dorothy Caputo, MA, BSN, RN, enfermeira Planner
salvar
|
A
A
Uma vez conhecida como "a doença dos reis", a gota hoje é claramente uma doença de pessoas comuns, bem como, e apesar de ser em ascensão, o tratamento continua a ser muito pouco utilizado.
Uma estimativa recente da prevalência de gota em os EUA definir o número em cerca de 8,3 milhões, ou 3,9% da população.
"Há dados que sugerem que a incidência de gota no país dobrou nos últimos 20 anos e, provavelmente, triplicou nos últimos 40 anos, tornando-se, de longe, a artrite inflamatória mais comum", disse N.Lawrence Edwards, MD , da Universidade da Flórida em Gainesville.
As razões para esse aumento incluem a epidemia da obesidade , uso generalizado de medicamentos, como diuréticos que elevam os níveis de urato e maior longevidade.
"Historicamente, a gota tem sido associada com excesso de indulgência, em pessoas que tiveram acesso a alimentos de abundância, mas agora, na verdade, a gota é uma condição de pessoas com doenças crônicas, como doença renal e doença cardíaca, e infelizmente é muitas vezes relegado a um estatuto menor dado todos os outros desafios da gestão ", explica Kenneth S. Saag, MD , da Universidade de Alabama em Birmingham.
Em uma pesquisa recente do Reino Unido, apenas uma em cada quatro pacientes com um novo diagnóstico de gota iniciado terapia de redução de urato dentro de um ano. E, entre os pacientes que tomam tratamentos de redução de urato, apenas 40% foram aderentes.
Isto pode ter consequências graves, uma vez que cada vez mais provas está demonstrando que a gota contribui significativamente para a carga de morbidade e mortalidade cardiovascular.
A Doença de Equívocos
O obstáculo mais importante para o tratamento eficaz da gota é a percepção equivocada por ambos os médicos e pacientes que é uma doença aguda, intermitente - e doloroso, mas relativamente inconseqüente - doença em vez de uma crônica, forma destrutiva de artrite.
"Agora sabemos que os cristais estão presentes no longa conjunta antes do primeiro episódio sintomático de gota, e que não há baixo grau de inflamação destruindo o conjunto", disse Edwards MedPage Today.
"Por causa de uma falta de apreciação de que a natureza destrutiva, muitos médicos de cuidados primários e até mesmo alguns reumatologistas estão dispostos a apenas tratar os ataques agudos com os antigos padrões de drogas ou colchicina anti-inflamatórios não-esteróides e deixar por isso mesmo", acrescentou .
No entanto, a gota hoje é considerado amplamente curável e tratamentos muito eficazes estão disponíveis. "É uma das poucas condições na medicina onde sabemos a causa e podemos oferecer terapias que, se iniciada precocemente e utilizados de forma adequada, pode essencialmente reverter totalmente o processo", disse Saag em uma entrevista.
Este processo resulta persistentes níveis de ácido úrico acima do nível de saturação e conduz à formação de cristais nas articulações e os tecidos moles. Quando os cristais de urato monossódico alcançar o espaço articular ou bursa, inflammasome NALP3 é activado e citocinas, tais como interleucina-1 e factor de necrose tumoral são libertados, o que resulta no episódio agudo.
Pobre uso de alopurinol
Vários grupos, incluindo o American College of Rheumatology (ACR), a Sociedade Britânica de Reumatologia e da Liga Européia Contra o Reumatismo ofereceu orientação para o tratamento da gota. A pedra angular, de acordo com todas as recomendações, é terapia de redução de urato com um inibidor da xantina oxidase, geralmente alopurinol.
As orientações ACR afirmar que a terapêutica de abaixamento de urato deve atingir um nível inferior a 6 mg / dL , e para alguns pacientes, abaixo de 5 mg / dL, a começar com uma dosagem baixa de 100 mg por dia.
Muitos médicos iniciar a terapia por apenas dando uma dose conjunto de alopurinol, normalmente 100 mg ou 300 mg / dia, dependendo da função renal.
"Há anos usamos alopurinol mal, e ainda usá-lo mal", disse Edwards, que dirige a Gota e Ácido Úrico Sociedade de Educação.
Muitas vezes, os médicos assumem que uma vez que eles têm dado ao paciente uma receita para o alopurinol, não há mais nada que possam fazer.
Na verdade, o alopurinol pode ser escalado tão elevada quanto 800 mg por dia. A dose certa para um determinado paciente é a dose que recebe seu ácido úrico abaixo de 6 mg / dL, de acordo com Edwards.
E mais, muitos médicos nunca sequer voltar a medir o ácido úrico após o início do tratamento. "Isso é como iniciá-los com metformina para diabetes e não a verificação para ver se ele está fazendo nenhum bem", disse ele.
Uma razão adicional para a sub-dosagem de alopurinol tem havido a preocupação sobre a reacção potencialmente letal sistémica de hipersensibilidade que ocorre em cerca de um em 500 a 1000 novos começa paciente, geralmente em pacientes com doença renal. A probabilidade de este pode ser minimizado por iniciando com uma dose baixa, observou Edwards.
As diretrizes do ACR também recomendam que os indivíduos com alto risco para a reação de hipersensibilidade, tais como aqueles com Han chinês e ascendência tailandesa, passar por uma triagem para o predisponente HLA-B * 5801 alelo.
Os pacientes que são incapazes de tolerar alopurinol hoje tem uma alternativa em febuxostat.As orientações ACR indicar que ou o alopurinol ou febuxostat (Uloric) pode ser utilizado primeiro linha, mas febuxostat é mais caro, e na prática é normalmente o alopurinol opção favorecida.
Urate e Consequências
Se nada for feito, ácido úrico elevado pode levar a uma artrite crônica excepcionalmente incapacitante que está associada com a dor ea perda da capacidade de trabalho ou participar de atividades normais da vida diária, de acordo com Saag.
Mas agora está ficando claro que urato elevado - mesmo na fase pré-gota - está associada a outras condições, incluindo hipertensão, doença cardíaca coronária, infarto do miocárdio (MI), e doenças renais, por isso há um interesse crescente na tentativa de evitar ou ácido úrico elevado moderado, Saag explicou.
E estão surgindo evidências de que a associação é independente de fatores de risco comuns.
Por exemplo, em um relatório de homens inscritos no Health Professionals Follow-up Study , os riscos relativos para mortalidade por todas as causas, morte cardiovascular e doença coronária fatal entre os homens com gota foram 1,28 (IC 95% 1,15-1,41), 1,38 (IC de 95% 1,15-1,66), e 1,55 (IC de 95% 1,24-1,93) , respectivamente.
"Estas associações foram independentes da idade, índice de massa corporal, tabagismo, história familiar de infarto do miocárdio, o uso de diuréticos e aspirina, fatores de risco alimentares e condições de risco, como diabetes mellitus, hipercolesterolemia e hipertensão", escreveram os autores em Circulação .
Em outro estudo prospectivo realizado em Cingapura , os pacientes com gota têm um risco aumentado de mortalidade por qualquer causa (HR 1,23, 95% CI 1,10-1,38) e aumento de 54% no risco de 23% de morte por doença cardíaca coronária (HR 1,54, IC 95% 1,23-1,93), e sete vezes mais risco de morte por doença renal (HR 7,21, 95% CI 4,48-11,60).
"Estas associações foram independentes dos principais fatores de confusão no estilo de vida e fatores de comorbidade, e estavam presentes em ambos os homens e mulheres", disseram os pesquisadores.
Urato sérico também foi associado com a hipertensão em adultos jovens do Coronary Artery Risk Desenvolvimento em Jovens Adultos (CARDIA) de coorte, que se seguiram quase 5.000 participantes de 20 anos.
Esse estudo encontrou uma probabilidade 25% maior de desenvolver hipertensão em homens com ácido úrico elevado (HR 1,25, 95% CI 1,15-1,36) e um aumento de 12% a cada aumento mg / dL em ácido úrico (HR 1,12, 95% CI 1,02 -1,20).
Além disso, o maior risco de desenvolver hipertensão foi visto até mesmo em níveis de ácido úrico abaixo do limite de 6,8 mg / dL, o que é uma definição geralmente aceita de hiperuricemia. Para os homens, o aumento do risco começou em níveis de 5,80 mg / dL, e para as mulheres, a 3,60 mg / dL.
"Nossos resultados estão em concordância com o crescente corpo de dados que suporta um papel potencialmente causal para ácido úrico elevado no desenvolvimento de hipertensão", Saag e colegas escreveram em Anais das Doenças Reumáticas .
Mais recentemente, um grupo de investigadores franceses encontraram uma diminuição do risco de 20% do primeiro infarto do miocárdio não-fatal em pacientes com gota tratados com alopurinol.
Em seu relatório, publicado on-line em Anais das Doenças Reumáticas , os investigadores franceses observou que incerteza quanto aos mecanismos precisos que apontam urato elevada com doença cardiovascular ", mas podem incluir o estresse oxidativo gerado pela xantina oxidase, a enzima que catalisa a formação de urato. "
"De fato, o alopurinol, um limpador de radicais livres, foi encontrado para melhorar a disfunção endotelial e níveis de alguns marcadores de estresse oxidativo", eles observaram.
Eles pediram estudos randomizados para avaliar diretamente os efeitos da xantina oxidase inibição sobre os desfechos cardiovasculares entre indivíduos com gota.
Edwards recebeu honorários e taxas de Savient, Takeda, Ardea, Regeneron e Novartis.
Saag recebeu financiamento de pesquisa da Takeda e consultou para Ardea, URL Pharma, e Novartis.
24
Comentários
Postado por às Nenhum comentário:
Assinar: Postagens (Atom)