quarta-feira, 18 de junho de 2014

O LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO: QUESTÕES PARA TRATAMENTO SEGURO

O lúpus eritematoso sistêmico: Questões para tratamento mais seguro

Dados:
Junho 17, 2014
Fonte:
Universidade do País Basco
Resumo:
O tratamento do lúpus eritematoso sistémico foi tradicionalmente com base em glucocorticóides administrados por via oral. No entanto, estas drogas foram conhecido por causar sérios efeitos colaterais. A fim de determinar se um limite de segurança existente na dose de corticóide, os investigadores têm conduzido um estudo que produziu resultados esclarecedores. Com base nestes resultados e os estudos anteriores, o tratamento actualmente recomendada para doentes em hospital limita a administração de glucocorticóides e favorece a utilização de fármacos anti-maláricos como tratamento base.

O tratamento do lúpus eritematoso sistémico foi tradicionalmente com base em glucocorticóides administrados por via oral. No entanto, essas drogas eram conhecidos por causar sérios efeitos colaterais a médio e longo prazo. A fim de determinar se um limite de segurança existe na dose de corticóide, pesquisadores da Universidade do País Basco e Biocruces realizaram um estudo que produziu resultados esclarecedores.Com base nestes resultados e os estudos anteriores, o tratamento actualmente recomendada para doentes em hospital limita a administração de glucocorticóides e favorece a utilização de fármacos anti-maláricos como tratamento base.
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença crônica auto-imune. Ele pode afectar vários órgãos, em particular, a pele, articulações e nos rins, embora ele exibe uma grande variabilidade no grau e gravidade dependendo do paciente. Cerca de nove em cada dez pacientes são do sexo feminino e aparece em uma mulher em cada mil.
Como o Dr. Guillermo Ruiz-Irastorza, chefe da Unidade de Investigação de Doenças Auto-Imunes do Hospital Universitário Cruces, explicou, tradicionalmente lúpus tem sido tratada principalmente com glicocorticóides (prednisona), apesar do fato de que seus efeitos colaterais graves são conhecidos há anos. "Nós, médicos sabiam que a administração de altas doses de prednisona de forma contínua causado danos irreversíveis como a osteoporose, necrose avascular dos ossos, diabetes ou cataratas. Entretanto, a tendência era aceitar esses efeitos colaterais como um preço inevitável a pagar em troca de controle da doença. "
No entanto, estudos recentes deste mesmo grupo indicam que doses mais baixas de glicocorticóides pode ser tão eficaz. O que é mais, em formas mais graves, a terapia pulsada, em outras palavras, que a administração intravenosa de doses elevadas intermitente é altamente eficaz, e, provavelmente, não conduz a muitos efeitos adversos.
Assim, os pesquisadores do Hospital Universitário Cruces decidiu estudar a relação entre o tratamento com prednisona por via oral durante 4 anos a partir do momento do diagnóstico e os danos construído ao longo dos primeiros 5 anos. Para completar o estudo, eles também analisaram o efeito de outro glicocorticóide, metilprednisolona, ​​administrado por via intravenosa em altas doses e de forma intermitente, nos momentos em que a doença se manifesta com maior gravidade.
230 pacientes, 206 dos quais eram mulheres, participaram do estudo. A média de idade quando foram diagnosticados com lúpus era 35,75 anos. "Nós vimos que até o final do quarto ano a maioria deles, 80%, tinham sido tratados com prednisona, em algum momento, e pelo quinto ano cerca de 4 em cada 10, 37,8%, tinham desenvolvido dano", destacou o Dr. Ruiz-Iraztorza. Significativamente, os pacientes com dano receberam doses mais elevadas de prednisona (10,4 mg / dia, em oposição a 6 mg / dia em pacientes sem danos). No estudo específico do dano que podem ser directamente atribuídas à utilização de glucocorticóides, os resultados foram semelhantes, com doses diárias de 11, comparada com 7 mg / dia, respectivamente.E não pára por aí. Como estudos anteriores haviam sugerido, eles provaram que a associação com danos começou com doses médias de 7,5 mg / dia. "Por outras palavras, antes de que a dose, os efeitos secundários permanentes podem aparecer."Por contraste, a terapia de metilprednisolona pulsada não foi associado a qualquer tipo de dano.
Os medicamentos anti-malária para tratar lúpus
A pesquisa realizada pelo grupo no Hospital Universitario Cruces foi publicado na revista especializada Reumatologia. Na verdade, esses resultados confirmam que as orientações utilizados na unidade de Doenças Auto-imunes do Hospital Universitario Cruces por vários anos são boas. Dr. Ruiz-Irastorza salienta que o tratamento de fundo em pacientes com LES deve ser medicamentos contra a malária, especificamente hydroxychloroquine, pois, como ele afirma, "ficou provado que eles são mais eficazes a longo prazo do que os glicocorticóides para controlar o lúpus e , ao mesmo tempo, eles têm muito menos efeitos secundários. O papel de este último deve ser restringido a controlar os períodos durante os quais os alargamentos da doença se ".
"O efeito benéfico da droga anti-malária em SLE foi descoberto por acaso durante a Segunda Guerra Mundial", explicou o médico. "Em todo caso, como o tratamento de fundo prolongada eles foram vistos a ser ideal para controlar o lúpus, até mesmo como uma monoterapia em muitos pacientes com efeitos comprovados sobre a sobrevivência de longo prazo. Então nós nos reservamos glicocorticóides deve ser administrado quando os alargamentos da doença, e nós sabemos que em casos mais graves, podemos administrar metilprednisolona pulsada forma segura e eficaz. Para o tratamento de manutenção, a dose de prednisona não deve exceder 5 mg / dia, para ocasiões em que temos de adicionar outras drogas imunossupressoras. Acreditamos que essas diretrizes combinadas que usamos constituem uma alternativa mais segura e eficaz para pacientes com LES ".

Notícia:
A história acima é baseada em materiais fornecidos pela Universidade do País Basco . Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão.

Jornal de referência :
  1. I. Ruiz-Arruza, A. Ugarte, I. Cabeças-Rodriguez, J.-A.  Medina, M.-A.  . Moran, G. Ruiz-Irastorza glicocorticóides e danos irreversíveis em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico . Reumatologia , 2014 , DOI: 10.1093/rheumatology/keu148      

Cite esta página :
Universidade do País Basco. "Lupus eritematoso sistêmico: Quest for o tratamento mais seguro." ScienceDaily. ScienceDaily, 17 de junho de 2014. <www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140617093719.htm>.

PARIS/14= EULAR: O QUE ESTAVA NO PROGRAMA PARA ARTRITE REUMATOIDE

EULAR: O que está no Pipeline para a AR?

Publicado em: 17 jun 2014 | Atualizado: 18 de junho de 2014
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PARIS - Em uma sessão populares cartaz na anual do Congresso Europeu de Reumatologia , os investigadores de todo o mundo relatado em estudos de tratamentos experimentais para a artrite reumatóide - algumas com sucesso, outras nem tanto.
Clazakizumab em IL-6
Tratamento com várias doses de clazakizumab, um anticorpo monoclonal que tem como alvo a interleucina (IL) -6, levou a benefícios clínicos em pacientes com artrite reumatóide moderada a grave, embora nenhuma relação dose-resposta foi observada.
Remissão, definido como um escore de atividade da doença em 28 articulações (DAS28) abaixo de 2,6, foi alcançado em 6 meses por 49,2% dos pacientes randomizados para 25 mg de clazakizumab administrada por via subcutânea uma vez por mês, juntamente com o metotrexato, informou Michael Weinblatt, MD , da Universidade de Harvard em Boston.
Remissão também foi visto em outros em grupos de dose e com um comparador activo:
  • Metotrexato (placebo), 13,1%
  • Clazakizumab 100 mg mais metotrexato, 41,7%
  • Clazakizumab 200 mg mais metotrexato, 41,7%
  • Clazakizumab 100 mg, 28,3%
  • Clazakizumab, 200 mg, 35,6%
  • Adalimumab mais metotrexato, 23,7%
"Apesar do aumento do número de medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença convencionais e biológicos para a artrite reumatóide, as terapias com maiores efeitos de alteração da doença e diferentes mecanismos de ação ainda são necessários", Weinblatt e colegas observou.
A Interleucina-6 é uma citoquina inflamatória pleiotrópicos envolvidos na inflamação crónica e lesões articulares da artrite reumatóide. Clazakizumab alvo directamente de IL-6 e a sua via de sinalização, em vez do receptor de IL-6 alvo de tocilizumab (Actemra).
Para avaliar a eficácia deste biológica, Weinblatt e colegas de vários países, incluindo a Hungria, Argentina e Japão realizaram um estudo de fase IIb, que incluiu 418 pacientes de 115 locais, randomização-los a sete braços de tratamento.
Todos os pacientes já tinha tido uma resposta inadequada ao metotrexato, mas ainda não tinha recebido o tratamento com outros produtos biológicos. A idade média foi de cerca de 50, e duração da doença foi de 6 anos.
A média de DAS28 no início do estudo foi de 6 eo escore médio no Índice de Atividade de Avaliação da Saúde (HAQ-DI) foi de 1,6.
O endpoint primário de uma melhoria de 20% nos critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR 20) aos 3 meses foi alcançada por 78%, 71% e 60% da combinação clazakizumab de 25 mg, 100 mg e 200 - grupos mg, respectivamente.
Nos grupos de monoterapia clazakizumab, ACR20 respostas foram observadas em 55% e 61% dos grupos de 100 mg e 200 mg, e em 76,3% no grupo de adalimumab.
Estas respostas ocorreu rapidamente, dentro das primeiras semanas de tratamento, os investigadores notaram.
A maior taxa de resposta ACR50 mais rigoroso foi observada no grupo de clazakizumab combinação de 25 mg, em 49,2%, ao passo que a maior resposta ACR70 ocorreu na combinação clazakizumab grupo 100 mg, em 26,7%.
As respostas ACR foram observados em 30,5% e 11,9% do grupo de adalimumab, respectivamente.
Reduções no HAQ-DI de -0,6 para -0,8 ocorreu em todos os grupos por 6 meses, com a maior taxa de resposta a este parâmetro em vista a combinação clazakizumab 25 mg grupo, em 72,9%.
Entre todos os grupos clazakizumab, a taxa global de eventos adversos graves foi de 9,3%, em comparação com 3,3% para o metotrexato e de 5,1% para adalimumab.
Infecções graves foram semelhantes em todos os grupos de tratamento, ocorrendo em cerca de 2% a 5%, com exceção do grupo de metotrexato em monoterapia, onde não havia infecções graves.
Também não houve perfurações gastrointestinais, doenças malignas, ou mortes.
Elevações de alanina aminotransferase foram associados com o tratamento clazakizumab ", o que era esperado com base no seu modo de ação", os pesquisadores observaram. As maiores taxas de elevações três a cinco vezes o limite superior do normal foram na combinação clazakizumab grupos de 100 mg e 200 mg, com 13% e 17%, respectivamente.
"Clazakizumab é um tratamento futuro promissor para a artrite reumatóide que merece uma investigação mais aprofundada", concluíram.
Dekavil e IL-10
A imunocitoquina anti-inflamatória Dekavil, ou F8-IL10, consiste no direccionamento vascular F8 anticorpo fundido com a IL-10, e selectivamente se acumula em locais de inflamação.
Numa fase Ib estudo italiano conduzido por Mauro Galeazzi, MD, do Hospital da Universidade de Siena, "a entrega direcionada de IL-10 para o local da inflamação pode ser umha abordagem terapêutica promissora" para doentes com artrite reumatóide.
Entre 22 pacientes com artrite reumatóide activa, que não tinham pelo menos um fator de necrose tumoral inibidor, 14 experimentaram benefícios terapêuticos com doses crescentes de F8-IL10 administrada por via subcutânea uma vez por semana, juntamente com o metotrexato em doses fixas.
Inibição potente da artrite tem sido visto em um modelo murino tratados com este imunocitoquina mais metotrexato.
Entre os pacientes que receberam F8-IL10 em doses semanais de 15, 30 ou 60 mcg / kg, três tiveram respostas ACR70 após sete ciclos de tratamento.
Quatro pacientes tiveram respostas ACR50, e sete pacientes tiveram respostas ACR20.
Além disso, um ano após a última dose foi administrada, dois pacientes continuaram a ter respostas ACR70.
O tratamento foi bem tolerado. Um total de 11 pacientes (de todos os grupos de dose) tiveram reações grau 1 no local da injecção, e um paciente receber 160 mcg / kg desenvolvidos anemia na semana 7.
Entre os 15 pacientes com as amostras analisadas para o desenvolvimento de anticorpos contra o F8-IL10, dois apresentaram um sinal indicando positividade.
Além disso o aumento da dose está em curso, e estes primeiros resultados "justificam mais investigação clínica em estudos randomizados", Galeazzi afirmou.
NNC0151-0000 e Anti-C5aR
Apesar dos sucessos relatados para clazakizumab e dekavil, outro julgamento - esta de um anticorpo monoclonal humanizado - não teve resultados tão positivos.
Um anticorpo monoclonal humanizado (NNC0151-0000), que bloqueia o receptor do factor do complemento 5a (C5aR), que é expressa em leucócitos e é pensado para ser envolvido na patogénese da artrite reumatóide, foi avaliada num estudo de fase II conduzido por Stefan Daniluk, MD, do Centro NZOZ para Osteoporose e Doenças osteoarticulares em Bialystok, na Polônia.
O bloqueio da ligação de C5a para C5aR inibe a migração celular C5a-dependente, Daniluk explicou.
Para avaliar a segurança e tolerabilidade, os investigadores incluídos 34 pacientes cuja média DAS 28 foi de 5,5, o que indica um elevado grau de doença, e ao acaso, os a doses de 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, ou 0,6 mg / kg administrada por via subcutânea uma vez por semana juntamente com metotrexato.
As avaliações incluíram medição de C5aR ocupação em neutrófilos e monócitos, imunogenicidade, segurança e resposta clínica.
A maioria dos pacientes eram mulheres brancas. A média de idade foi de 55 anos e duração média da doença foi de 7,4 anos.
Os pesquisadores relataram que, mesmo em níveis moderados de ocupação do receptor ", pronuncia-se" reduções foram observadas em leucócitos, neutrófilos e linfócitos.
No geral, entre os pacientes que receberam anti-C5aR, contagem de linfócitos caiu em 20% e neutrófilos diminuiu em 16%. A linfopenia e neutropenia cada foram relatados em 12% e 8% em anemia. Estes eventos foram dose-dependente, mas não parece estar associada com o aumento de infecções.
Entre os pacientes que receberam o anticorpo monoclonal, os eventos adversos foram relatados em 64%, em comparação com 44% nos que receberam placebo.
Os anticorpos anti-droga foram detectadas em 80% dos pacientes que recebem o tratamento activo, e anticorpos neutralizantes in vitro foram encontrados em 60%.
Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre o tratamento ativo e placebo na resposta clínica, com apenas metade dos pacientes com respostas ACR20 após 4 semanas de tratamento, e 9% e 6% com ACR50 e 70.
Por causa das alterações laboratoriais e falta de benefícios clínicos observados, o julgamento foi interrompido, e o desenvolvimento clínico de NNC0151-0000 foi encerrado.
No entanto, um anticorpo de segunda geração (NNC0215-0384) tem sido desenvolvida que mostrou um menor potencial para a imunogenicidade e a indução da destruição mediada por Fc de células que expressam o C5aR, e ensaios de fase Ib começou.
O estudo foi patrocinado pela clazakizumab Bristol-Myers Squibb. Os investigadores divulgados relações relevantes com várias empresas, incluindo a Bristol-Myers Squibb, AbbVie, Janssen, Roche, UCB, Novartis, Pfizer e Roche.
Os investigadores F8-IL10 divulgados relacionamentos relevantes com Philogen.
O estudo NNC0151-0000 foi patrocinado pela Novo Nordisk. Os investigadores divulgados relações relevantes com a Novo Nordisk, GlaxoSmithKline, Pfizer, Amgen, Samsung, Janssen-Cilag, a UCB, Novartis, Lilly, Roche e BMS.

Fonte primária: EULAR
Fonte de referência: Weinblatt M, et al "Um estudo de fase IIb da eficácia e segurança de clazakizumab subcutânea (anti-IL-6, anticorpo monoclonal) com ou sem o metotrexato em adultos com artrite reumatóide activa moderada a grave e uma resposta inadequada ao metotrexato " EULAR 2014; Resumo SAT0244.
Fonte adicionais: EULAR 
Fonte de referência: Galeazzi M, et al "Um ensaio clínico de fase Ib na artrite reumatóide de Dekavil (F8-IL10), um anti-inflamatório imunocitoquina romance" EULAR 2014; Resumo SAT0232.
Fonte adicionais: EULAR
Fonte de referência: Daniluk S, et al "A segurança ea tolerabilidade do anti-C5aR anticorpo monoclonal humanizado NNC0151-0000 em pacientes com artrite reumatóide: a fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de doses múltiplas julgamento " EULAR2014; Resumo SAT0254.
Da equipe de redação