As articulações inflamadas e característicos da inflamação sistêmica da artrite reumatoide (AR) tem sido associada com um padrão alterado de colonização microbiana do intestino, o que sugere uma nova explicação para a auto-imunidade e com potenciais implicações para o tratamento, disseram pesquisadores.
Usando espingarda seqüenciamento de genes, um grupo de pesquisadores liderados por
Dan L. Littman, MD, PhD , da Universidade de Nova York, descobriram que 75% dos pacientes com novos casos, RA não tratada tinham um nítido predomínio da microbiota intestinal, com uma expansão de pro -inflamatório
COPRI Prevotella .
Em contrapartida, este padrão foi apenas observada em 11,5% dos pacientes com RA longa (
P <0,01) em 37,5% dos pacientes com artrite psoriática (
P <0,05), e em 21,4% dos controlos saudáveis (
P <0,01), Littman e colegas relataram on-line em
eLife .
Além disso, indivíduos com alta prevalência de P. COPRI mostraram reduções acentuadasBacteroides e outras espécies consideradas benéficas.
"A implicação clínica disso é que se pode encontrar maneiras de manipular o microbioma intestinal, poderemos ser capazes de ter um impacto em uma série de doenças, incluindo artrite reumatóide", disse
Gail Hecht, MD , chefe de gastroenterologia Loyola University, em Chicago, que não esteve envolvido no estudo.
"Isso poderia ser através de dieta, a antibioticoterapia direcionada, ou pelo fornecimento de bactérias" boas "que pode deslocar a Prevotella , o que parece estar associado com o desenvolvimento da artrite reumatóide ", disse MedPage Today.
A segunda hipótese Hit
A artrite reumatóide é uma doença complexa, multifatorial, com influências genéticas e ambientais que se desenvolve durante um longo período. Inicialmente, muitas vezes, por muitos anos, os pacientes têm anticorpos detectáveis, como fator reumatóide e anticorpos anti-peptídeos citrulinados, sem sinais ou sintomas de doença clínica.
Com o tempo, no entanto, as citocinas inflamatórias começam a aparecer, os títulos de auto-anticorpos subir ainda mais, e genética epitopo espalhamento começa.
Finalmente, de acordo com o "segundo hit" hipótese, um evento ambiental impulsiona o estado auto-imune subjacente em doença clínica.
Fontes hipotéticos para que a segunda batida incluem acontecimentos no pulmão, tal como os efeitos do fumo do cigarro, e no tecido periodontal, a partir de agentes patogénicos orais.
A microbiota intestinal tem sido associada com o desenvolvimento de auto-imunidade gastrointestinal, tais como na doença inflamatória do intestino, e
tem sido implicada em artrite em modelos de rato . No entanto, um papel na doença auto-imune extra gastrointestinal humano não foi anteriormente descrito.
Para explorar isto, os pesquisadores sequenciaram regiões específicas do gene 16S relevante em 44 amostras fecais de pacientes recém-diagnosticados com AR que ainda não recebeu nenhuma terapia imunossupressora, juntamente com 26 amostras de pacientes com AR estabelecida, 16 amostras de pacientes com artrite psoriática , e 28 amostras de controles saudáveis.
No grupo de início recente, as amostras mostraram uma associação positiva com duas variantes de Prevotella e uma correlação negativa com Bacteroides , Lachnospiraceae eClostridium .
Os pesquisadores então introduziram P. COPRI no tracto gastrointestinal de ratos, dentro de 2 semanas e este organismo dominado sua microbiota intestinal, com uma perda de protecçãoBacteroides e Lachnospiraceae .
Aqueles P. COPRI -colonizados foram posteriormente ratinhos dada a colite agente indutor de sulfato de sódio dextrano em água de beber, e desenvolveram colite mais grave do que ratinhos colonizadas com Bacteroides , mostrando uma maior perda de peso e sobre-regulação de interferão gama.
"Estes dados sugerem que um Prevotella microbioma definida pode ter a propensão para apoiar a inflamação no contexto de um hospedeiro geneticamente susceptível ", Littman e colegas observaram.
Um papel para CRP?
Eles também observaram que, inicialmente, achou surpreendente que a prevalência de P.COPRI estabelecido em pacientes com AR foi semelhante ao dos controlos saudáveis.
Possíveis explicações para isso, eles sugeriram, era que a Prevotella microbioma predominante precisa de um ambiente inflamatório para prosperar, e com o tratamento para a doença crônica, a inflamação foi diminuída.
Outra possibilidade é que a mudança na colonização do intestino é o resultado de um factor inflamatório, um processo específico para a doença de início recente, tal como a proteína C-reactiva (PCR), que se liga às paredes celulares de bactérias e regula positivamente o sistema do complemento e a actividade dos macrófagos .
PCR é tipicamente elevado na AR de fase precoce e diminui com o tratamento, e também é menos característica em outras doenças auto-imunes.
A diferença marcante foi observada nos níveis de PCR em participantes neste estudo, com níveis médios de 20,6 mg / L no grupo com AR de início recente em comparação com 8,2 mg / L nos pacientes com AR estabelecida, 7,6 mg / L no grupo artrite psoriática , e 1,1 mg / L nos controlos saudáveis.
"Seja ou não a própria CRP representa uma resposta específica à presença de P. COPRI em novo início RA é uma área de investigação futura ", Littman e colegas escreveram.
Também é possível que alguns metabolitos de
P. COPRI no intestino é a condução do processo,
tal como foi demonstrado para a aterosclerose, em que o metabolismo do intestino de L-carnitina a partir de carne vermelha produz um metabolito pró-aterogénico conhecidos como trimetilamina-N-óxido que tem sido associada com a doença cardiovascular, explicaram .
Genes, Ambiente e Tratamento
Outra descoberta surpreendente do estudo foi que não parecia ser o inverso, ao invés de direto, a correlação entre o
P. COPRI microbiota dominante e RA alelos de risco-epitopo comum encontradas no
leucócito-antigénio (HLA) lócus humano.
Os alelos HLA DRB1 são conhecidos por aumentar o risco da doença em portadores de RA.
Os estudos em animais revelaram que estes genes HLA não só influenciar RA susceptibilidade, mas também ajudam a regular a flora intestinal por meio de efeitos sobre as características da mucosa e permeabilidade. Os pesquisadores então considerado se os processos semelhantes podem ocorrer em humanos, e descobriu que o P. COPRI domínio foi mais forte em transportadores não alélicas.
"Tal como no caso do cigarro, isto também pode representar uma interacção gene-ambiente que contribui para a patogénese RA. É concebível que um certo limiar, por P. COPRIabundância podem ser necessários para ultrapassar a falta de predisposição genética em pacientes com AR, enquanto a menor abundância pode ser suficiente para desencadear a doença em pessoas transportando alelos de risco ", explicaram.
Análise das atividades enzimáticas influenciados pela Prevotella genoma também forneceu um romance insight tratamento da AR, o que sugere uma explicação para a alta variabilidade na resposta do paciente RA ao metotrexato, um inibidor da diidrofolato (DHF) redutase, que é considerada a pedra angular da terapia.
Em pacientes cuja bioma intestino é dominado por Prevotella , vias purinas são reprimidos, incluindo a via que metaboliza tetrahidrofolato (THF).
"A via biossintética THF metagenoma codificado pelo intestino, que inclui uma enzima redutase ICD, podem competir com o hospedeiro ICD reductase para [metotrexato] ligação e o metabolismo. Se assim for, um aumento na ICD redutase maior microbiota em alguns pacientes com AR (isto é, Bacteroides overabundant) pode ajudar a explicar, ao menos parcialmente, por que apenas cerca de metade dos pacientes com AR responder adequadamente a via oral [metotrexato] ", escreveram eles.
Estudos maiores são necessários para fornecer explorações detalhadas de potenciais mecanismos do alelo interações gene-ambiente de risco e influência do microbioma em resposta à medicação, o grupo de Littman observou.
Causa ou efeito?
Em um editorial que acompanha o estudo,
Diane Mathis, PhD , da Escola Médica de Harvard indicou ainda uma área de investigação necessária.
"Uma avenida crítica de estudo será determinar se a associação entre P. COPRI e artrite reumatóide reflete causa, efeito, ou co-associação ", afirmou.
A possibilidade mais interessante é que a associação é de facto causador, de acordo com
S.Luís Pontes, MD, PhD , da Universidade de Alabama em Birmingham, que também não esteve envolvido no estudo.
"Nós sabemos há muito tempo que existem predisposições genéticas para essas doenças, mas que existem componentes ambientais, bem assim se poderia postular que esse tipo específico de bactérias é um dos -. Se não o - fator instigante que provoca as doenças, mas há um monte de trabalho que ainda precisa ser feito para determinar se ele é causa, efeito ou uma relação incidental, "Bridges disse MedPage Today.
Mathis também pediu uma explicação de como "sinais artritogênicos" do intestino atingir as articulações.
"O mundo microbiano misterioso dentro de nós está começando a revelar os seus segredos, mas muitos mistérios ainda precisam ser resolvidos nos próximos anos", concluiu.
O financiamento foi fornecido pelo National Institutes of Health, Howard Hughes Medical Institute, da Associação Americana de Gastroenterologia, Danone Research, e uma pós-graduação bolsa de pesquisa NSF.
