Estudos essa semana em Anais das Doenças Reumáticas destacou o papel potencial de ressonância magnética para prever a progressão da artrite reumatóide precoce (RA), os resultados negativos com fostamatinib, eo uso de estatinas em pacientes que tomam rituximab (Rituxan).
MRI para início RA
Articulações artríticas que não mostraram inflamação clínica (inchaço), mas tiveram evidência de inflamação subclínica em MRI teve mais de três vezes o risco de progressão radiográfica por um ano, pesquisadores holandeses informou.
Em comparação com articulações não ter inflamação detectável, articulações nonswollen com quaisquer sinais de inflamação na ressonância magnética tiveram um risco relativo de 3,5 (IC 95% 1,3-9,6) para a progressão radiográfica, de acordo com Annemarie Krabben, MD, e colegas da Universidade de Leiden Medical Center.
Então eles obtiveram ressonância magnética de pulsos e articulações metacarpofalangeanas e metatarsofalângicas em 179 pacientes atendidos no Leiden precoce da artrite Clinic, em seguida, radiografias depois de um ano.
Os escores totais conjuntas de ressonância magnética representou a soma de sinovite, tenossinovite, e dezenas de erosão da medula óssea.
A média de pontuação total nas articulações que estavam inchados foi de 7,2, enquanto a pontuação total nas articulações nonswollen foi de 6,6, o que "sugere que o montante acumulado de inflamação nas articulações MRI nonswollen era comparável com a de inchaço nas articulações", os pesquisadores notaram.
Exames de ressonância magnética foram obtidos a partir de 1130 as articulações, 932 de que não estavam inchados. No entanto, 26% dessas articulações nonswollen mostrou inflamação na ressonância magnética: 21% tinham tenossinovite, 17% tinham erosões de medula óssea, e 16% tinham sinovite.
Riscos relativos de progressão foram de 3,4 (IC 95% 1,2-9,3), em articulações com sinovite e 3,0 (IC 95% 0,7-12,7) em articulações com tenossinovite.
Em 1 ano, a progressão radiográfica ocorreu em 2% das articulações nonswollen e em 8% dos pacientes com inchaço.
Esses números baixos para progressão provavelmente refletem a eficácia das estratégias atuais de tratamento em casos de artrite precoce. No entanto, os resultados do estudo sugerem que a RM pode ser útil para identificar as articulações que podem mostrar os danos cedo, mesmo antes de inflamação clínica é evidente, de acordo com os pesquisadores.
Mas "se subclínica inflamação MRI é relevante para a prática clínica continua a ser uma pergunta, como reumatologistas tratar pacientes e não juntas", escreveu Krabben e colegas.
Uma limitação do estudo foi o seu tamanho relativamente pequeno da amostra, e maiores estudos serão necessários para avaliar os potenciais implicações clínicas da inflamação cedo MRI, eles concluíram.
End of the Line para Syk?
A novela fostamatinib agente oral não foi bem sucedida como monoterapia para a AR, sob pena de não inferioridade mostrar ao adalimumab em um estudo de fase IIb.
Aos 6 meses, mínimos quadrados significar melhoria da linha de base no índice Disease Activity Score em 28 articulações (DAS28) entre os pacientes que receberam adalimumab foi de 1,78, em comparação com 1,06 (
P = 0,005), 1,17 (
P = 0,020) e 1,06 (
P = 0,004 ) para três esquemas diferentes de dosagem de fostamatinib, de acordo com
Peter C. Taylor, BMBCh, PhD , da Universidade de Oxford, e colegas.
Estes resultados, em conjunto com "resultados clínicos modestos" visto em outros estudos sobre a droga "levaram a uma decisão por parte das empresas em desenvolvimento fostamatinib para não apresentar um arquivamento regulador para a sua utilização na AR",
os investigadores relataram online.
Fostamatinib é uma tirosina-cinase de baço (Syk) inibidor que era esperado para ser benéfica na AR porque bloqueia a produção e activação de diversas células imunes, citocinas pró-inflamatórias, e as metaloproteinases.
O novo estudo, conhecido como OSKIRA-4, incluiu 265 pacientes, a maioria dos quais eram mulheres brancas em seus primeiros 50 anos.
Eles foram randomizados para receber fostamatinib 100 mg duas vezes por dia, durante 6 meses, 100 mg duas vezes por dia para o primeiro mês e, em seguida, 150 mg uma vez por dia para os seguintes cinco meses, 100 mg duas vezes por dia para o primeiro mês e, em seguida, 100 mg uma vez por dia, ou adalimumab 40 mg a cada duas semanas.
Um braço placebo recebeu nem tratamento ativo para as primeiras 6 semanas, e então os pacientes foram transferidos para fostamatinib.
Os objectivos co-primários foram mudanças no DAS28 versus placebo na semana 6 e contra adalimumab em 6 meses.
Apenas dois dos grupos fostamatinib mostrou diferenças estatisticamente significativas em comparação com placebo em 6 semanas, e os três foram menos eficazes do que adalimumab no ponto mais tarde.
Certas questões de segurança também surgiram durante o estudo. Por exemplo, a diarreia foi relatada por 16,7%, 27,1%, e 21,1% dos três grupos fostamatinib comparação com 1,9% do grupo de adalimumab.
A hipertensão também foi observado, com o aumento médio de 5,5 mm de Hg na pressão sistólica após 1 mês em pacientes tratados com fostamatinib. Elevações das enzimas hepáticas foram relatadas em seis pacientes, e neutropenia em três.
"A relevância destes achados para outros inibidores Syk mais seletivos continua a ser visto", Taylor e seus colegas concluíram.
Rituximab e estatinas
A diferença média ajustada pelo placebo no DAS28 em 6 meses, em comparação com os valores basais entre os usuários e não usuários de estatinas (IC 95% menos 0,65-0,47, -0,09
P= 0,7640), de acordo com
Patricia B. Lehane, MD , do laboratório da Roche em Welwyn Garden City, Inglaterra, e colegas.
Além disso, as razões de chances ajustadas ao placebo foram 1,094 (IC 95% 0,49-2,45, P = 0,8266) para o American College of Rheumatology 20% de resposta (ACR20) e 0,775 (IC 95% 0,30-2, P = 0,5977) para ACR50 resposta, disseram os pesquisadores em uma carta online.
Estes resultados "confirmou que não havia provas suficientes de efeito de uma estatina em medidas de eficácia", eles afirmaram.
Rituximab "induz a apoptose de células B por ligação cruzada e redistribuindo CD20 para jangadas lipídicas ricas em colesterol. Estatinas têm sido demonstrado in vitro para induzir mudanças conformacionais na epitopo CD20, potencialmente, influenciar o efeito apoptótico de rituximab", explicaram.
Como os pacientes com AR têm um risco aumentado para a doença cardiovascular, muitos são muitas vezes dadas estatinas na prática clínica. No entanto, os relatórios anteriores, com pequenas populações de pacientes têm demonstrado efeitos conflitantes entre os pacientes em tratamento com rituximab.
Por exemplo, os pesquisadores que analisaram os dados do
registro de Monitoramento holandês Artrite Reumatóide informou que, entre 23 pacientes com rituximab que estavam tomando estatinas, a duração da resposta foi mais curto do que para 164 doentes não tratados com a terapia com estatina (7 meses versus 9 meses,
P < 0,001). Usuários de estatinas também tiveram uma maior probabilidade de falha do tratamento (HR 2,3, IC 95% 1,4-3,9,
P = 0,002).
Por outro lado,
pesquisadores da Universidade de Leeds, na Inglaterra comparou 26 pacientes com rituximab que usaram estatinas com 93 não-usuários e "não encontrou nenhuma evidência de células B ou menos completo esgotamento plasmablast em pacientes que receberam uma estatina (
P = 0,650) e nenhuma evidência de clínica inferior respostas neste grupo (
P = 0,590).
Para atender a essa discrepância, portanto, os analistas Roche agrupados resultados dos estudos conhecidos como dançarino, REFLEX, sereno, e imagem, para um total de 1.460 pacientes randomizados para rituximab e 778 receberam placebo. Entre aqueles que receberam rituximab, 104 estavam tomando estatinas como eram 57 receberam placebo.
Em comparação com pacientes que não tomam estatinas, aqueles sobre os agentes hipolipemiantes eram 10 anos mais velho, teve maior tempo de doença, e mais frequentemente eram homens.
Aos 6 meses, os pacientes não em estatinas tiveram maior diminuição no DAS28 da linha de base (-2,37 vs -2,10), mas a diferença em relação ao grupo com estatinas não foi estatisticamente significativa.
"Este é o primeiro relatório de um grande dados controlados com placebo definidos para avaliar o efeito das estatinas sobre a eficácia do rituximab. Estes resultados sugerem que o uso concomitante de estatinas não alterou significativamente a resposta do paciente ao tratamento com rituximab mais controlado por placebo de 24 semanas período ", Lehane e colegas escreveram.
Krabben e colegas revelaram relações financeiras.
Taylor e seus colegas divulgados relações financeiras com a UCB, AstraZeneca, Pfizer, Lilly, Celgene, a Schering-Plough, GlaxoSmithKline, Merck, Abbie e Novo Nordisk.
Lehane e seus colegas são funcionários da Roche, fabricante do rituximab.
