Segmentação IL-12/23 Pathway falha na AR
Uma droga eficaz artrite psoriática decepciona na artrite reumatóide
Josef Smolen, MD
Roma - A inibição das citocinas interleucina (IL) -12 e 23, que se sabe serem benéficas no tratamento de psoríase e artrite psoriásica, não conseguiu produzir benefícios significativos na artrite reumatóide, um investigador relatou aqui.
Uma resposta de 20% sobre os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR 20) foi visto na semana 28 em 40% dos pacientes que receberam placebo e em 38% a 55% dos pacientes randomizados para várias doses subcutâneas do ustekinumab anticorpos monoclonais (Stelara) ou guselkumab, sem diferenças significativas, de acordo com Josef Smolen, MD , da Universidade Médica de Viena.
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"Essencialmente, este foi um estudo decepcionante, com o objectivo primário não estão sendo atendidas tanto para ustekinumab ou guselkumab", disse ele na reunião anual da Liga Europeia Contra o Reumatismo.
"Tanto quanto nós estamos desapontados com os dados, eles nos ensinam uma lição. Eles nos dizem que na imunopatogênese da artrite reumatóide, IL12 e 23 não podem desempenhar um papel importante, e que isso é diferente de psoríase e artrite psoriática, onde a inibição de IL12 / 23 por ustekinumab é eficaz ", disse ele.
As citoquinas desempenham um papel importante na artrite reumatóide, e não apenas as citocinas pró-inflamatórias, mas também aqueles que regulam a activação e diferenciação de células T, tais como IL-12 e 23.
IL-12 induz as células Th1 que produzem interferão gama, enquanto a IL-23 induz as células Th17, que produzem IL-17. Ambas as subpopulações de células T e induzir a inflamação tem sido pensado que as células Th17 são fulcrais para a auto-imunidade e especialmente na artrite reumatóide, Smolen explicado.
Estas citoquinas são cada um composto por duas subunidades, compartilhando a subunidade p40. Ustekinumab objectivos desta subunidade p19 de IL-12 e 23, e por conseguinte interfere com ambas as IL-12 e IL-23 vias, enquanto guselkumab como alvo a subunidade p19 de IL-23 e bloqueia especificamente somente a via de IL-23.
"Então, nós fez a pergunta, qual destas vias é mais importante na patogênese da artrite reumatóide, e segmentação qual dos dois iria levar a um resultado melhor?" ele disse.
Portanto, eles realizaram um estudo multicêntrico de fase II de pacientes com doença ativa, apesar do tratamento com metotrexato, randomização 274 pacientes para receber placebo ou ustekinumab 90 mg a cada 8 ou 12 semanas ou guselkumab, 200 ou 50 mg a cada 8 a 12 semanas.
Duração da doença dos pacientes em média 6-9 anos. Mais de 90% eram soropositivos, o escore de atividade da doença em 28 articulações (DAS28) foi alta, quase 7 ", que é uma das maiores populações DAS28 que tenho visto em ensaios", comentou Smolen.
Os participantes foram em metotrexato, 10 a 25 mg / semana, e prednisona oral e drogas anti-inflamatórias não esteroidais foram permitidas.
Sobre os critérios ACR50 e ACR70 mais rigorosas, para os quais não seria uma esperadas taxas de resposta de 40% e 20% na semana 28, não houve diferença em relação ao placebo, novamente refletindo a falta de resposta significativa.
Thee algumas diferenças em endpoints secundários, no entanto. Para o índice Disease Activity Score em 28 articulações (DAS28), a alteração da linha de base foi -0,94 por placebo, para -1,52 ustekinumab ( P = 0,006), e -1,31 ( P = 0,074) para guselkumab.
"Essa diferença foi relativamente pequeno, no entanto. É preciso ter em mente que nesta população de pacientes, com agentes tais como inibidores de TNF veríamos reduções na DAS de cerca de 2,5, ao invés do 1.5 visto aqui", disse ele.
Para o Índice de Incapacidade Health Assessment Questionnaire, a mudança da linha de base foi -0,030 para o placebo, -0,46 ( P = 0,068) para o ustekinumab, e -0,40 ( P = 0,230) para guselkumab.
A segurança foi aceitável, com eventos adversos sérios que está sendo relatado em 5,5%, 6,4% e 2,8% do placebo, ustekinumab combinado, e grupos guselkumab combinadas, respectivamente. Infecções ocorreram em 29,1%, 29,6% e 22,9%, respectivamente, e não houve casos de tuberculose, infecções oportunistas, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral.
Duas doenças malignas ocorreu: uma vez carcinoma de células escamosas do pulmão em um paciente recebendo ustekinumab e câncer de mama um em um os pacientes que receberam guselkumab.
"Esta abordagem não parece aliviar significativamente os sinais e sintomas da artrite reumatóide activa. Estes resultados fornecem insights adicionais sobre as diferenças entre artrite reumatóide e doença articular psoriática", concluiu.
Smolen e co-autores declararam relações financeiras com Janssen Research & Development. Muitos dos co-autores eram funcionários da Janssen.
ULTIMA ATUALIZAÇÃO
Fonte Primária
Liga Europeia Contra o Reumatismo
Fonte de Referência: Smolen J, et al "Um estudo de fase 2 avaliando a eficácia e segurança de ustekinumab administrada por via subcutânea e guselkumab em pacientes com artrite reumatóide activa, apesar do tratamento com metotrexato"EULAR 2015; OP31 abstrato.
