Zapping AR: estimulação elétrica como novo tratamento?
Um primeiro passo para a medicina bioeletrônico na artrite
A estimulação eléctrica do nervo vago pode oferecer um novo método de tratamento da artrite reumatóide (AR) através do bloqueio da produção de citoquinas inflamatórias e diminuindo, assim, a actividade da doença - mesmo entre pacientes que não responderam às terapias biológicas.
Num estudo que incluiu 17 pacientes com artrite reumatóide activa, a produção de factor de necrose tumoral (TNF) diminuiu de 2,900 pg / ml no dia -21 a 1776 pg / mL no dia 42 ( P<0,05), de acordo com Paul Peter-Tak , MD, PhD , da Universidade de Amsterdã, e colegas.
E nesses dois momentos, significa Disease Activity Scores em 28 articulações (DAS28) caiu 6,05-4,16 ( P <0,001), relataram os pesquisadores na Proceedings of the National Academy of Sciences.
Análise de regressão linear comparando as alterações nos níveis de TNF e pontuações DAS28 mostrou uma "correlação altamente significativa" ( r = 0,384, P <0,0001), encontraram.
"Os avanços recentes na intersecção da imunologia e neurociência revelam mecanismos de circuitos neurais reflexas que regulam a imunidade inata e adaptativa. Um circuito reflexo bem caracterizado, denominado o" reflexo inflamatório, 'é definida por sinais que viajam no nervo vago para inibir monócitos e macrófagos produção de TNF e outras citoquinas, "Tak e colegas explicado.
O Inflamatória Reflex
Nos primeiros dias de imunologia, o sistema imunológico foi considerado único no ser autônomo. Ao contrário de outros sistemas, tais como os sistemas cardiovascular e gastrointestinal que foram regulados por mecanismos neurais, o sistema imunológico foi considerado auto-regulação, de acordo com Kevin J. Tracey, MD , que é presidente e CEO do Instituto Feinstein para Pesquisa Médica de Manhasset, Nova Iorque
"Imunidade foi visto como autónoma para o sistema imunitário, mediada por interacções entre células do sistema imunológico em um sistema largamente auto-regulado que podem ser influenciadas por factores externos, os mediadores humorais, e produtos de células imunocompetentes," escreveu Tracey e colegas no Journal of experimental Medicine.
Essa visão começou a mudar com os achados em imunologia e neurociência mecanismos de identificação para ligações anatômicas e funcionais entre o sistema imunológico e circuitos neurais.
"Descobrimos por acaso que, quando se colocar uma certa molécula no cérebro, que bloqueou o TNF e IL-1 e outras citocinas, não apenas no cérebro, mas também no baço e muitos outros órgãos do corpo. Esta foi uma verdadeira surpresa, "Tracey disse MedPage Today .
"Esperávamos ver o bloqueio das citocinas no cérebro, mas não esperava para encontrar este em todo o corpo. Descobrimos que a molécula no cérebro estava se transformando em uma transmissão de sinais no nervo vago, que vai do tronco cerebral para o fígado, baço e outros órgãos. então, passado 15 anos ou mais mapeando os mecanismos moleculares pelos quais o sistema nervoso através destes sinais neurais podem bloquear o sistema imunológico ", disse Tracey, que também é professor de neurocirurgia e medicina molecular na Hofstra Escola Northwell of Medicine, em Hempstead, NY
"Propusemos que os sinais aferentes e eferentes transmitidos no nervo vago são componentes de um reflexo inflamatório, um circuito neural que modula a resposta imune inata. Isto tornou-se a fundação, membro do protótipo de uma família em expansão dos circuitos neurais reflexos que manter a homeostase imunológica" seu grupo escreveu.
Modelos animais experimentais têm demonstrado que a estimulação eléctrica do nervo vago pode bloquear a libertação de citoquinas e diminuir a actividade da doença para várias condições inflamatórias, incluindo a sépsis e colite. Além disso, a utilização de um dispositivo implantado que estimulou o nervo vago num modelo de rato de artrite foi associada com a diminuição da sinovite, inchaço das articulações, e erosões.
Testando o Conceito
Os dispositivos que fornecem a estimulação eléctrica do nervo vago têm sido muito utilizados para o difícil de gerir epilepsia, tendo sido implantada em mais de 100.000 doentes, e foram em geral bem tolerada.
Portanto, para ver se este tipo de dispositivo poderia ser útil na AR, os pesquisadores inscritos primeiro sete pacientes com epilepsia que não tinham histórico de doença auto-imune, a implantação de um dispositivo no nervo vago cervical esquerda. Enquanto sob anestesia, os pacientes receberam estimulação única de 30 segundos a 1 mA corrente de saída, freqüência de pulso de 20 Hz e 500 duração do pulso uS.
No sangue periférico, o estímulo foi associada com uma diminuição da produção de TNF, IL-6, e IL-1β, que não poderiam ter sido um efeito de placebo porque os pacientes estavam sob anestesia, de acordo com os autores.
Eles, então, recrutaram pacientes com AR que tiveram pelo menos quatro concurso e inchaço nas articulações, apesar do tratamento com metotrexato. A idade média foi de 51, mais de três quartos eram mulheres, ea média de duração da doença foi de 11 anos.
Os pacientes foram divididos em dois grupos. Coorte I consistiu em sete pacientes que não tinham recebido previamente um inibidor de TNF ou falharam a inibição do TNF por causa da toxicidade, enquanto coorte II incluiu 10 pacientes que tinham sido tratados sem sucesso com pelo menos dois tipos diferentes de agentes biológicos.
implantação cirúrgica do dispositivo teve lugar no dia -14, ea partir desse dia a dia 0, o dispositivo foi desligado. Então, no primeiro dia do estudo (dia 0), os pacientes receberam uma única 60-segundo pulso de corrente eléctrica de 250 uS Duraton, 10 Hz, corrente de saída de 0,25 a 2 mA, conforme tolerado. Não há estímulos adicionais foram dadas para os próximos 7 dias.
No dia 7, a corrente foi, em seguida, ajustado para o maior nível tolerado até 2 mA, entregue uma vez por dia durante 60 segundos, com larguras de impulso de 250 ms e a 10 Hz. No dia 28, os pacientes que não atingiram uma resposta boa ou moderada de acordo com os critérios da Liga Europeia contra o Reumatismo poderia ter a frequência de estimulação aumentada até quatro vezes por dia.
No dia 42, o estimulador foi desligado por 14 dias, e de dia 56, os níveis de TNF tinha aumentado para 2.617 pg / mL. No dia 56 foi ligado novamente e os pacientes foram acompanhados até o dia 84, altura em que os níveis de TNF tempo novamente tinha caído, a 1.975 pg / mL ( P <0,01).
Um padrão similar foi observado para DAS28. Depois que o dispositivo foi desligado no dia 42, DAS28 aumento 4,16-4,96 por dia 56 ( P = 0,001), mas, em seguida, diminuiu após estimulação foi reintegrado.
Outros objetivos de eficácia ecoou os resultados DAS28. No dia 42, a 20%, 50%, e 70% de melhorias nos critérios do American College of Rheumatology foram alcançados por 71,4%, 57,1%, e 28,6% dos doentes no grupo I e por 70%, 30%, e 0%, respectivamente, no grupo II.
remissão DAS28, definida como uma pontuação abaixo de 2,6, foi observada em 28,6% dos coorte I, mas nenhum dos pacientes no grupo II. Melhorias também foram observadas nos componentes individuais do DAS28, incluindo concurso e contagens de articulações inchadas, avaliação da dor do paciente e paciente e avaliação global do médico.
Estes eram "respostas clínicas muito significativas", Tracey comentou.
"Para o nosso conhecimento, este estudo é o primeiro a avaliar se estimular o reflexo inflamatória através da implantação diretamente um dispositivo eletrônico modula TNF e outras citocinas em humanos", Tak, e seus colegas.
Eles observaram que o protocolo seguido neste estudo era bastante diferente do utilizado na epilepsia, com um máximo de 4 minutos a estimulação por dia, ao passo que os pacientes com epilepsia pode ser dada por estimulação eléctrica até 4 horas por dia.
"Acho que a história do julgamento atual foi a demonstração de que, em pacientes que funciona, o que é significativo", disse Tracey.
"Mas a história maior é o que isso significa, o que é que se você compreender os mecanismos para um alvo molecular particular, você pode desenvolver dispositivos que usam elétrons para substituir drogas", disse ele em uma entrevista.
Rumo Bioelectronic Medicina
"Este primeiro-in-class estudo apoia um quadro conceitual para estudos posteriores de dispositivos médicos electrónicos em doenças actualmente a ser tratados com medicamentos, uma abordagem denominada" medicina bioeletrônico ' ", os pesquisadores afirmaram.
"Estamos construindo um novo grande centro de medicina bioeletrônico aqui em Nova York, que será uma casa intelectual para a investigação em medicina bioeletrônico para as próximas décadas", disse Tracey.
"A ideia da medicina bioeletrônico é baseada na convergência de biologia molecular com neurofisiologia ou neurociência e com neurotechnology ou engenharia biomédica. A convergência dessas três coisas é uma abordagem baseada em mecanismo científica muito poderosa para o desenvolvimento de novas terapias", disse ele.
Tak e co-autores declararam relações relevantes com SetPoint Medical, fabricante de dispositivos implantáveis neuromodulação. Tracey é co-fundador da empresa.
ULTIMA ATUALIZAÇÃO
Fonte primária
Proceedings of the National Academy of Sciences
Fonte de referência: Koopman F, et al "Estimulação do nervo vago inibe a produção de citocinas e atenua a gravidade da doença na artrite reumatóide" PNAS 2016; DOI: 10.1073 / pnas.1605635113.
