Fadiga em Sjogren: uma resposta paradoxal
A redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias ligada a níveis mais elevados de fadiga
Fatores que foram associados com altos níveis de fadiga em pacientes com a síndrome de Sjogren incluíram dor, depressão e - inesperadamente - baixos níveis de duas citocinas pró-inflamatórias, um estudo no Reino Unido concluiu.
Em um modelo de regressão logística, dor, depressão, e baixos níveis de interferão (IFN) -γ e IFN-γ induzida por proteína-10 (IP-10) previu fadiga em 67% dos casos, de acordo comWan-Fai Ng, PhD , do Instituto de Medicina Celular da Universidade de Newcastle, em Newcastle-upon-Tyne, na Inglaterra, e colegas.
No entanto, a actividade da doença clínica não parecem estar relacionados com a fadiga, os pesquisadores relataram online no RMD Aberto: reumáticas e músculo-esqueléticas Doenças .
A inflamação tem sido postulado que têm um papel central na fadiga associada com doença auto-imune crónica, como parte de um fenómeno denominado comportamento de doença.
"O comportamento doença é considerada uma resposta comportamental adaptativa evolutivamente à infecção facilitar rápida recuperação, minimizando o gasto de energia, e reduzindo os riscos ambientais quando um organismo está em um estado enfraquecido durante e após uma infecção", Ng e seus colegas explicou.
Uma vez que esta resposta é mediada por citocinas pró-inflamatórias, tem sido assumido que a inflamação seria responsável pela fadiga crónica na doença.
No entanto, a constatação de que os níveis de citocinas pró-inflamatórias foram mais baixos entre os pacientes com altos níveis de fadiga "não ... apoiar um conceito simples de níveis mais elevados de inflamação levando à fadiga pior"
pesquisa anterior tenha encontrado que a carga inflamatória não se correlacionam necessariamente com as contagens de fadiga em doenças tais como o síndroma de Sjogren, artrite reumatóide e lúpus ", sugerindo que pode haver uma gama complexa de feedback positivo e negativo laços contribuem para a fadiga em condições auto-imunes," eles escreveram.
A síndrome de Sjogren é um modelo de doença adequado para a investigação de fadiga por causa de seus critérios de diagnóstico simples e o fato de que os pacientes geralmente não estão recebendo drogas imunossupressoras potentes que poderiam influenciar a fadiga, de acordo com os autores. Há também uma grande variabilidade no grau de fadiga do que os pacientes com esta condição relatório.
Portanto, para explorar o potencial relação entre a inflamação, fadiga e outras características da doença, os pesquisadores selecionaram 159 mulheres e 28 controles saudáveis de Síndrome de Registro de Sjögren primária no Reino Unido.
fadiga física foi classificada como mínima, leve, moderada e grave em uma escala 0-7, enquanto a depressão e ansiedade foram avaliados com o Hospital Anxiety and Depression Score. As avaliações clínicas incluídas Síndrome Disease Activity Index da Liga Europeia contra o Reumatismo de Sjogren e paciente relatou Index, juntamente com medidas da função da glândula salivar e de secura pontuações.
Imunoensaios para 24 citocinas pró e anti-inflamatórios foram realizadas utilizando amostras de biobanco do registro, e outros marcadores inflamatórios, como a proteína C-reativa e velocidade de sedimentação globular, também foram medidos.
No início do estudo, 43% dos pacientes estavam recebendo agentes imunomoduladores, na maioria das vezes hydroxychloroquine.
O aumento da fadiga foi associada com as contagens de linfócitos mais elevados e menores níveis de IgG e também com a depressão, a dor, a ansiedade, a secura salivar, e os sintomas gerais.
"Como esperado," múltiplas citocinas pró-inflamatórias estavam presentes em níveis mais elevados em pacientes com síndroma de Sjogren do que entre os controlos, incluindo o factor de necrose tumoral (TNF) -α, IP-10, interleucina (IL) -6, IL-10, IL-17 , e linfotoxina (LT) -α.
Mas quando os níveis destas citocinas foram analisados de acordo com os níveis de fadiga, correlações inversas foram observadas para IP-10, TNF-α, LT-α, e IFN-γ.
Na análise de regressão logística, incluindo todos os parâmetros clínicos e laboratoriais potencialmente preditivos mais os 24 citocinas, fadiga foi previsto com precisão em 67% dos casos. Estreitando a análise para incluir apenas as citocinas IFN-y e IP-10, juntamente com dor e depressão, mas eliminando medidas clínicas, resultou no mesmo valor preditivo "razoavelmente preciso".
"Isto sugere que as medidas de atividade da doença na síndrome de Sjögren primária parecem ser menos importante do que as citocinas, depressão e dor em prever com precisão os níveis de fadiga", os pesquisadores observaram.
Quanto ao porquê de níveis mais baixos de marcadores inflamatórios seriam associados à fadiga pior, os autores sugerem que pode haver um ciclo de feedback negativo, onde marcadores inflamatórios são reduzidos mas a fadiga persiste.
"Deste modo, embora a fadiga é induzida por citoquinas pró-inflamatórias como parte de uma 'resposta comportamento adaptativo,' que evoluiu como um estado de motivação de protecção durante e na sequência de uma infecção, uma resposta imunológica potencialmente inadaptado pode contribuir para a manutenção de fadiga persistente após depuração de um patógeno ou em um estado inflamatório crônico, "Ng, e seus colegas.
Em um paciente saudável, que explicado, a exposição a um agente infeccioso conduz a uma resposta imune provocando vias inflamatórias que resultam em comportamento de doença, seguida por restabelecimento da homeostase imune e normalização da resposta comportamental. Mas, em um paciente cuja resposta imunitária é desregulado, a resposta anti-inflamatória torna-se excessiva e continua a regular positivamente o sistema imunológico "em um circuito fechado de realimentação patológica", e o comportamento de doença persista.
As limitações do estudo incluíram seu desenho transversal e a possibilidade de fatores não medidos adicionais contribuem para a fadiga.
O estudo foi financiado pelo Conselho de Pesquisa Médica, th eNewcastle NIHR Biomedical Research Center para o envelhecimento e doenças crônicas e do Nordeste e Norte Cumbria local Comprehensive Research Network.
Ng e co-autores declararam relações financeiras com Celgene, Eli Lilly, Glenmark, GlaxoSmithKline, Medimmune, Novartis, Ono, Pfizer, Takeda, e UCB.
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