IL-6: Outro alvo na Lupus?
endpoint primário perdeu no estudo de fase II, mas o bloqueio de IL-6 ainda parece promissor
Um anticorpo monoclonal segmentação interleucina investigação (IL) -6 mostrou a promessa para o tratamento de lúpus eritematoso sistémico (LES), embora o desfecho primário do estudo de fase II não foi cumprida, os investigadores relataram.
Na semana 24, um total de 59,9% dos pacientes que tinham recebido três injecções subcutâneas de 10 mg do anticorpo monoclonal de PF-04236921 teve uma resposta LES Índice de Resposta (SRI), o qual foi numericamente, mas não estatisticamente maior do que o de 40,1% daqueles que tinha sido dado placebo ( P = 0,076), de acordo com Daniel J. Wallace, MD , do Cedars-Sinai Medical Center, em Los Angeles, e colegas.
No entanto, na Composite Lupus Avaliação Ilhas Britânicas Lupus Grupo de Avaliação (BICLA), significativamente maiores respostas foram observadas entre aqueles que receberam a dose de 10 mg do inibidor de IL-6 (49,7% versus 25,1%, P <0,05), relataram os pesquisadores on-line no Annals of the Rheumatic Diseases .
"Bloqueio de IL-6 é uma abordagem muito promissora para a gestão do lúpus. Ambos um ensaio de fase I no NIH e sinalizar a partir deste ensaio de fase II sugerem que ela desempenha um papel no processo inflamatório," disse Wallace MedPage hoje .
"Mais estudos com anti-IL-6 deve ser conduzido", disse ele.
"Os estudos sugerem que a IL-6 é criticamente envolvido na hiperactividade das células B de SLE, e pode também mediar danos nos tecidos", os investigadores escreveu. Além disso, a IL-6 regula a síntese hepática de proteínas de fase aguda, incluindo a proteína reactiva inflamatória biomarcador C (CRP), e está envolvido na diferenciação de células T auxiliares 17 células (Th17), que são entendidos como sendo crucial na indução de doenças autoimunes doenças ".
Para avaliar a eficácia e segurança de três doses diferentes de PF-04236921 (10 mg, 50 mg e 200 mg) administrado por via subcutânea no dia 1, na semana 8 e semana 16, Wallace e colegas inscritos 183 doentes que tinham activo, serologicamente positivos doença.
A análise de eficácia consistiu de 137 pacientes, no entanto, porque o braço de dosagem de 200 mg do estudo foi interrompido precocemente.
Na semana 24, houve um número significativamente mais falhas de tratamento no grupo de placebo (24,4%) do que no grupo de 10 mg (2,2%, P = 0,005) e no grupo de 50 mg-(8,5%, P = 0,031). Além disso, a incidência surto grave para os grupos combinados de 10 mg e 50 mg, foi significativamente menor do que o placebo.
Os pesquisadores também realizaram análises de vários univariada descritiva pré-especificado para ver se determinadas subpopulações apresentaram maiores taxas de eficácia. Esses factores incluem idade, sexo, raça, etnia, índice de actividade da doença de base, o uso de esteróides e imunossupressores, soropositividade para os baixos níveis de complemento anti-dsDNA ou anticorpos antinucleares, e.
Este assim chamado população enriquecida incluiu 101 doentes cuja actividade da doença era maior na linha de base, conforme mostrado pela pontuação de 10 ou superior actividade da doença, a utilização de esteróides em doses de 7,5 mg / dia ou mais, os níveis de anti-ADNcd de 28 UI / mL ou superior, e baixa do complemento (C3 / C4).
Entre esta população, as taxas SRI corrigidos pelo placebo no grupo de 10 mg foram maiores do que na população em geral (45,4% versus 19,8%), assim como as pontuações BICLA (36% contra 24,6%). Para os pacientes na população enriquecida que receberam a dose de 50 mg, as taxas de resposta foram apenas ligeiramente mais elevada do que na população em geral.
alargamentos graves na população enriquecida foram observados em 24,2% do grupo de placebo, em 5,7% do grupo de 50 mg, mas em nenhum dos do grupo de 10 mg. "Isto é particularmente relevante como flares graves são uma das principais causas de hospitalização e estão associados com significativa morbidade e mortalidade", escreveram os investigadores.
A constatação de que mais melhorias foram observadas entre pacientes com maior atividade da doença de base "é consistente com observações de ensaios com LES anteriores."
Os outros do que infecções e reações no local da injeção eventos adversos mais comuns foram dor de cabeça, náusea e diarreia, com náuseas e diarreia ocorrem mais frequentemente no grupo placebo, enquanto as infecções mais comuns envolvidos no trato respiratório superior e do trato urinário. eventos adversos graves foram relatados com mais frequência nos grupos placebo e 200 mg, e infecções graves foram mais comuns no grupo de 200 mg.
Quatro pacientes morreram. Um deles era uma mulher de 32 anos de idade no grupo de 10 mg, que tinha uma suspeita de embolia pulmonar, e os outros três mortes foram no grupo de 200 mg, resultante de infecções mais embolias pulmonares.
"A relação de causalidade com a medicação do estudo não puderam ser excluídos por qualquer um dos eventos, por isso, a comissão de monitorização de dados recomendou parar ainda mais a administração do grupo de 200 mg", os pesquisadores relataram.
Eles ofereceram várias explicações possíveis para isso uma relação típica dose-resposta não foi visto, como foi também o caso em estudos de belimumab (Benlysta) e Epratuzumab. Por exemplo, a redução da CRP com as doses mais elevadas podem interferir com a imunidade inata, e doses mais elevadas podem ter uma influência negativa sobre o equilíbrio entre as células T reguladoras e células Th17, Wallace e seus colegas explicou.
Eles concluíram que o julgamento "apoia as razões para o direcionamento da via IL-6 no LES", mas observou que é preciso ter cuidado com as doses mais elevadas por causa dos efeitos imunossupressores.
"Mais trabalho é necessário para definir melhor a relação benefício-risco deste agente", disseram os pesquisadores.
As limitações do estudo incluíram a curta duração da terapia eo design post-hoc da análise população enriquecida.
O estudo foi patrocinado pela Pfizer.
Os autores relataram relações financeiras com a Pfizer, GlaxoSmithKline, Eli Lilly, Merck Serono, UCB, Amgen, Anthera, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Mount Tam Biotechnologies, Novartis, Abbvie, AstraZeneca, Biogen-Idec, Genentech, Neovacs, Takeda, Questcor , Xencor, Abbott, Janssen, Roche e Sanofi. Vários dos autores são funcionários da Pfizer.
Fonte primária
Annals of the Rheumatic Diseases
Fonte de referência: Wallace D, et al "A eficácia e segurança de um anticorpo monoclonal interleucina 6 para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico: uma fase II de dose-variando estudo randomizado controlado" Ann Rheum Dis 2016; doi: 10.1136 / annrheumdis-2016-209668.
