O tratamento com a interleucina (IL) -1 rilonacept inibidor (Arcalyst) resultou em melhora clínica rápida em pacientes com artrite idiopática juvenil sistêmica (JIA), em um estudo randomizado, apoiando o conceito emergente de citocinas alvo nesta doença.
Uma melhoria de 30% nos critérios estabelecidos pelo American College of Rheumatology (ACR30) foi visto em 74% dos pacientes que receberam rilonacept por quatro semanas do tratamento, em comparação com 39% daqueles que receberam placebo, de acordo comNorman T. Ilowite, MD , de Albert Einstein College of Medicine, em Nova York, e seus colegas.
Além disso, por três meses, 77% dos pacientes que receberam rilonacept para toda a 12 semanas tiveram uma resposta ACR30 , em comparação com 59% dos pacientes que receberam placebo durante as primeiras 4 semanas e depois mudaram para o tratamento ativo, os pesquisadores relatado online no Arthritis & Rheumatology .
Os resultados promissores observados com rilonacept neste estudo adicionar a um crescente corpo de evidências que ilumina tanto patogênese e tratamento desta doença.
A doença e seu tratamento
Systemic AIJ difere de outras formas de artrite pediátrica em que sua fase inicial é caracterizada por febre, erupção cutânea, cotidianas e outras manifestações sistêmicas tais como hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, serosite, e anemia. Um desenvolvimento particularmente preocupante é a síndrome de ativação macrofágica potencialmente fatal, caracterizada por coagulação intravascular disseminada, hepatite e septicemia.
O curso da doença pode ser multifásico ou crônica, e muitas vezes evolui para uma artrite grave sem sintomas sistêmicos. Em casos persistentes, morbidade e mortalidade pode ser significativo.
O tratamento com esteróides, medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides e drogas anti-reumáticas convencionais tem sido amplamente insatisfatório.
No entanto, uma melhor compreensão dos eventos moleculares subjacentes AIJ sistêmica nos últimos anos tem levado à exploração de novas terapias, particularmente aquelas voltadas para IL-1 e IL-6, de acordo com Daniel J. Lovell, MD , do Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati , que não esteve envolvido no estudo.
"Nos últimos dois anos, com base na eficácia notável e de segurança aceitável demonstrado em estudos de fase III de IL-1 bloqueio (canakinumab e rilonacept) e IL-6 bloqueio (tocilizumabe), o tratamento para a AIJ sistêmica foi claramente melhorado," explicou Lovell, que preside o Rheumatology Collaborative Study Group Pediátrica e também detém o Joseph E. Levinson cadeira dotada de Reumatologia Pediátrica da Universidade de Cincinnati Medical Center.
Em 2013, o American College of Rheumatology revisou suas diretrizes para o tratamento da AIJ sistêmica para refletir essa experiência aumentando, recomendando a anakinra inibidor de IL-1 (Kineret) como uma possível terapia inicial e canacinumab (Ilaris) ou tocilizumabe (Actemra) como opções para a atividade da doença em curso.
"O processo inflamatório subjacente AIJ sistêmica parece ser distinta de outras categorias de AIJ, com um papel central tanto para IL-1 e IL-6", explicaram os autores das diretrizes, incluindo Lovell.
Rilonacept é uma proteína do receptor de engodo, ou "armadilha", que se liga a IL-1 alfa e beta-1. Foi aprovado pela FDA para o tratamento de síndromes associados à criopirina periódicos (CAPS), que são doenças autoinflamatórias associadas com excesso de produção de IL-1.
Em outro estudo recente de rilonacept para AIJ sistêmica que foi liderada por Lovell, melhorias foram vistos em vários resultados clínicos e de laboratório, mas o objectivo principal de uma taxa de resposta ACR30 na semana quatro não foi cumprida.
"A publicação anterior no Arthritis & Rheumatism relacionada com rilonacept foi um estudo de fase II com foco na identificação de uma dose aceitável e fornecer dados preliminares sobre a segurança em crianças. Ele não foi projetado ou desenvolvido para ser um estudo de eficácia. Em contraste, o estudo mais recente foi III um cego, controlado por placebo fase que foi projetado e desenvolvido para demonstrar a eficácia ", disse Lovell MedPage Today.
Eficácia em RAPPORT
O estudo atual, que era conhecido como rapport, incluída a 4 semanas, duplo-cego, placebo fase dentro do maior julgamento de 24 semanas. Isto foi seguido por uma fase de extensão a longo prazo, que durou até 21 meses.
No início, os pacientes foram randomizados para placebo ou rilonacept por 4 semanas, e depois todos os pacientes tiveram o tratamento activo até à semana 24.
"O desenho do estudo de fase placebo randomizado baseia-se no pressuposto de que, se o tratamento é eficaz, os pacientes que recebem o fármaco activo mais cedo irá responder mais cedo, em média, do que os pacientes que recebem o fármaco activo mais tarde," Ilowite e colegas explicado.
O tratamento consistiu de uma dose de carga de 4,4 mg / kg de rilonacept na linha de base no grupo de tratamento activo, seguida por doses semanais de 2,2 mg / kg. No grupo do placebo, uma dose de carga foi determinada no dia 28, que foi seguido por doses semanais como no grupo de tratamento activo.
A resposta foi definida como o parâmetro de avaliação composto de melhoria ACR30 mais uma ausência de febre e uma diminuição das doses de esteróides de, pelo menos, 10%.
Um total de 71 pacientes foram randomizados e 14 se retiraram para a falta de resposta, a retirada do consentimento, os eventos adversos, ou perda de follow-up.
A média de duração da doença foi de 2,6 anos, o número médio de articulações activas no início do estudo era de 11, e os medicamentos de referência incluíram corticosteróides em dois terços mais metotrexato em cerca de metade.
O tempo de resposta foi de uma média de 4 semanas no grupo de tratamento activo e 8 semanas para pacientes inicialmente randomizados para o placebo ( P = 0,007).
Na semana 4, as melhorias de 50% e 70% nos critérios do ACR foram observados em 60% e 40% do grupo rilonacept, respectivamente, em comparação com 30% e 12% do grupo de placebo.
A razão de chances para pacientes Rilonacept que atingiu uma resposta ACR30 na semana quatro foi 4,54 (IC 95% 1,62-12,72, P = 0,004), enquanto que a razão de chances para uma resposta ACR50 foi de 3,50 (IC 95% 1,28-9,56, P = 0,015) .
Na semana 12, ACR50 e 70 foram observados em 85% e 70% do grupo rilonacept, respectivamente, e em 66% e 59% dos pacientes que tinham inicialmente receberam placebo.
Esteróides e Segurança
Entre os 50 pacientes que estavam tomando esteróides no início do estudo, 17 foram capazes de interromper-los.
"A dependência de longo prazo sobre a corticoterapia para muitas crianças com manifestações sistêmicas graves resultou em comorbidades relacionadas com o tratamento significativos, e deram um impulso importante para encontrar um tratamento eficaz sem corticosteróide para AIJ sistêmica", Ilowite e colegas observaram.
Durante a fase cega inicial de 4 semanas, 28% dos pacientes que receberam rilonacept relataram um evento adverso, assim como 54% dos que receberam placebo. Durante a fase subsequente de tratamento, 77% dos pacientes Rilonacept e 85% dos pacientes que receberam placebo relataram eventos.
Os eventos mais comuns relatadas incluíram dor de cabeça, infecção do trato respiratório superior, e tosse.
Os acontecimentos adversos graves foram observadas em 3% de ambos os grupos, durante a fase cega, e em 9% e 3% dos grupos Rilonacept e placebo durante a fase de tratamento de 24 semanas.
Este estudo confirmou a "notável eficácia" de direcionamento de IL-1 em pacientes com AIJ sistêmica, escreveram os pesquisadores.
Mas rilonacept podem ter vantagens em relação a outros agentes, de acordo com os autores do estudo, na medida em que tem uma meia-vida curta (8,6 dias), comparativamente com a actividade que persiste por canakinumab (236 dias), o que pode ser útil, se ocorrerem efeitos secundários graves. Além disso, rilonacept é administrado semanalmente, em vez de injeções diárias como para anakinra.
Repensando o Disease
A eficácia impressionante desses inibidores de citocinas levou algumas autoridades sugerem que a classificação de AIJ sistêmica deve ser reconsiderada.
"Systemic AIJ é provavelmente melhor classificada como uma doença auto-inflamatória, com base na resposta clínica robusta para IL-1 a inibição ea ausência de auto-anticorpos conhecidos, as células T auto-reativas, ou associação com os genótipos HLA", explicouTimothy Beukelman, MD , do Universidade de Alabama em Birmingham, que foi co-autor das diretrizes ACR atualizados.
As síndromes autoinflamatórias incluem condições tais como CAPS, febre mediterrânica familiar, e-associada ao receptor do TNF síndrome periódica, que estão associadas com a inflamação e febres recorrentes entre as crianças.
Estes síndromes envolvem principalmente a inata, ao invés de o adaptativo, sistema imunológico.
"Quando as células da resposta imune adaptativa são mais responsáveis, como tipicamente evidenciado por linfócitos T auto-reactivas específicas para o antigénio e títulos elevados de auto-anticorpos produzidos pelos linfócitos B ... a doença é denominada autoimune. Quando o sistema imune inato (por exemplo, monócitos e neutrófilos ) é a causa predominante da doença ... isso é denominado uma condição auto-inflamatória ", escreveu no mês passado em Beukelman F1000 Primeiro Reports.
No entanto, a biologia da IL-1 é complexa, e outros especialistas sugeriram que AIJ sistémica pode ser melhor considerada uma desordem bifásica.
"No início de AIJ sistêmica, desregulado IL-1 a produção poderia provocar diretamente não só a febre e erupções cutâneas, mas também sinovite cedo, refletindo, principalmente, a atividade imune inata de IL-1," Peter A. Nigrovic, MD, da Harvard Medical School, escreveu recentemente no Arthritis & Rheumatology.
Esta produção de IL-1 pode então contribuir para a continuação do desenvolvimento de respostas de células T desreguladas na sinóvia independente de IL-1, actividade.
"Assim, a AIJ sistêmica poderia evoluir de uma doença de caráter predominantemente auto-inflamatória em um sustentado por auto-imunidade", Nigrovic hipótese.
Este modelo bifásico também sugere que pode haver uma janela de oportunidade no tratamento para esta doença - alvo as citocinas envolvidas cedo, antes da crônica, fase articular desenvolveu.
Mas isso ainda não foi provado, como o próprio Nigrovic reconheceu. "Parece-me que não deve - ainda - tornar-se muito confortável com a conclusão de que a AIJ sistêmica é uma doença auto-inflamatória", ele escreveu em uma carta no Arthritis & Rheumatology.
"Na verdade, a maioria das doenças inflamatórias provavelmente deve ser conceituada como residente em um contínuo auto-inflamatória auto-imune ... [e] AIJ sistêmica provavelmente está mais perto do fim autoinflammatory do espectro do que a maioria dos outros subtipos de AIJ," Nigrovic observado.
Ilowite e co-autores divulgados relacionamentos relevantes com Novartis, Janssen, Lilly, UCB, GlaxoSmithKline, SOBI, Amgen, e Pfizer.
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Fonte primária: Arthritis & Rheumatology
Fonte de referência: Ilowite N, et al "O estudo da fase placebo randomizado de rilonacept no tratamento da artrite idiopática juvenil sistêmica (RAPPORT)" Arthritis Rheum 2014; DOI: 10.1002/art.38699.
Fonte de referência: Ilowite N, et al "O estudo da fase placebo randomizado de rilonacept no tratamento da artrite idiopática juvenil sistêmica (RAPPORT)" Arthritis Rheum 2014; DOI: 10.1002/art.38699.
