quinta-feira, 23 de agosto de 2012

DROGAS JAK ORAL CONSEGUE BONS RESULTADOS NA ARTRITE REUMATOIDE


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Drogas JAK oral consegue RA

Por Nancy Walsh, Staff Writer, MedPage hoje
Publicado: 08 de agosto de 2012
Avaliado por  Zalman S. Agus, MD ; professor emérito, Perelman Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia e Caputo Dorothy, MA, BSN, RN, Planner Enfermeira
O oral Janus quinase (JAK) tofacitinib inibidor proporcionado benefícios sintomáticos e melhoria da função física em pacientes com artrite reumatóide, mesmo quando dado sem metotrexato, dois estudos de fase III randomizado encontrado.
Num ensaio, 59,8% dos doentes tratados com uma dose baixa de monoterapia tofacitinib e 65,7% daqueles que receberam a dose mais elevada conseguiu um aumento de 20% após 3 meses, em comparação com 26,7% dos doentes que receberam placebo (P <0,001), de acordo com Roy Fleischmann, MD, do Centro de Pesquisa Clínica Metroplex em Dallas, e seus colegas.
O segundo estudo, em que os pacientes também foram tratados com metotrexato, encontrou respostas de 20% em 6 meses em 51,5% e 52,6% dos grupos tofacitinib de baixa e alta dose, em comparação com 28,3% dos que receberam placebo (P<0,001), de acordo com Ronald F. van Vollenhoven, MD, do Instituto Karolinska, em Estocolmo, e seus colegas.
Nesse julgamento, havia também um braço comparador em que os pacientes receberam o fator de necrose tumoral inibidor adalimumabe (Humira), 47,2% dos pacientes no grupo que também tinha resposta de 20%.
Ambos os estudos foram publicados na edição 09 de agosto do New England Journal of Medicine .
"O sucesso clara de JAK inibição como um tratamento para a artrite reumatóide, se confirmada por eficácia a longo prazo robusta avaliada com o uso de medidas clínicas e radiográficas, representa um importante avanço clínico", escreveu David A. Fox, MD, da Universidade de Michigan em Ann Arbor, em um editorial de acompanhamento.
Tofacitinib inibe a via JAK / STAT sinalização e foi mostrado em estudos de fase II para ser benéfico em pacientes que não responderam às terapias convencionais.
O primeiro dos ensaios de fase III incluiu 610 pacientes com doença activa, apesar do tratamento com pelo menos um fármaco convencional ou agente biológico.
Eles foram designados aleatoriamente para receber 5 mg ou 10 mg de tofacitinib ou placebo duas vezes por dia.
Mais de 85% eram mulheres, dois terços eram brancos e com idade média de 51. A duração da doença foi de pouco mais de 8 anos.
O número de pacientes com melhora de 50% de acordo com o Colégio Americano de Reumatologia (ACR) na 5 mg e 10 mg grupos aos 3 meses foram de 31,1% e 36,8%, em comparação com apenas 12,5% para o placebo ( P <0,001 ), Fleischmann e seus colegas.
As respostas ACR 70% foram observados em 15,4% e 20,3% de 5-mg e 10 mg, em comparação com os grupos de 5,8% do grupo de placebo.
Mudança na função física da linha de base, medida no Índice Health Assessment Questionnaire Disability (HAQ-DI), foi de -0,50 pontos no grupo 5 mg e -0,57 pontos no grupo de 10 mg, contra -0,19 pontos no grupo do placebo ( P <0,001), de acordo com os investigadores.
O segundo estudo incluiu 717 doentes e teve resultados semelhantes de eficácia. Aos 3 meses, as alterações da linha de base no HAQ-DI foram -0,55 e -0,61 para a 5 mg e 10 mg grupos tofacitinib e -0,49 no grupo adalimumab, em comparação com -0,24 no grupo placebo, van Vollenhoven e colegas relatado.
Em ambos os ensaios, o tratamento tofacitinib foi associada com eventos adversos, incluindo infecções, aumento da lipoproteína de baixa densidade (LDL), e reduziu a contagem de neutrófilos.
No teste de monoterapia, sete infecções graves ocorreram, incluindo a celulite, abscesso hepático, e pielonefrite, e 32 eventos adversos graves global foram vistos.
Uma delas foi a insuficiência cardíaca congestiva fatal em uma mulher com doença cardiovascular prévia.
Por 3 meses, o colesterol LDL aumentou em 13,6% no grupo de 5 mg e em 19,1% no grupo de 10 mg.
Enquanto neutrófilos caíram com o tratamento tofacitinib, nenhum dos pacientes com moderada a grave neutropenia desenvolveram infecções graves.
No ensaio de terapia de combinação, infecções graves foram observadas em 3,4% e 4% de 5-mg e 10 mg, e em grupos de 1,5% do grupo de adalimumab.
Dois pacientes no grupo de 10 mg desenvolvido tuberculose, e duas mortes, uma em um paciente que recebe adalimumab e outra em um paciente que recebeu 5 mg de tofacitinib.
Os níveis de colesterol LDL foi inferior a 100 mg / dL na linha de base, mas aumentou para 130 mg / dL em três meses, em 3,9% do grupo de 5 mg, em aproximadamente 6,5% do grupo de 10 mg, e em 0,1% do adalimumab grupo.
Pequenas alterações na creatinina sérica foram observados em todos os grupos de tratamento.
Em seu editorial, Fox enfatizou que um exame minucioso do perfil de segurança do tofacitinib serão necessárias, incluindo a vigilância para outros potenciais desenvolvimentos adversos, tais como síndromes auto-imunes.
"Uma melhor compreensão do perfil de segurança do tofacitinib vai influenciar a consideração de quando, no curso de clínicos com artrite reumatóide deve considerar esta nova abordagem, a" Fox escreveu.
Ambos os estudos foram apoiados pela Pfizer.
Os investigadores receberam honorários e de financiamento de várias empresas farmacêuticas, incluindo a Pfizer, Abbott, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Novartis, Merck, a Genentech, a Roche, e UCB. Vários eram empregados da Pfizer.
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