Estado de avanço no tratamento de doenças respiratórias da fibrose cística
BMC Medicine 2012, 10 : 88 doi: 10.1186/1741-7015-10-88
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| Recebido: | 02 de junho de 2012 |
| Aceito: | 10 de agosto de 2012 |
| Publicado em: | 10 de agosto de 2012 |
© 2012 Flume e Van Devanter; licenciado BioMed Central Ltd.
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Abstrato
Desde a descoberta do gene associado com fibrose cística (FC), tem havido um grande progresso no tratamento de pacientes com esta doença. Novas terapias entraram no mercado e são parte do padrão de tratamento de pacientes com FC, e têm sido associados com acentuada melhoria na sobrevivência. Agora, existem terapias mais promissoras dirigidas a diferentes componentes da fisiopatologia desta doença. Nesta revisão, o nosso conhecimento atual sobre a fisiopatologia da doença pulmonar em pacientes com FC, é descrito, juntamente com o tratamento atual de CF doença pulmonar, e as terapias em desenvolvimento, que oferecem uma grande promessa aos nossos pacientes.
Palavras-chave:
fibrose cística; fisiopatologia; tratamentoIntrodução
A fibrose cística (FC) é uma doença genética que resulta em complicações em diversos órgãos, mas especialmente no caso de os pulmões e no pâncreas. CF está associada com morbidade e uma morte precoce, embora as duas últimas décadas têm percebido uma melhora notável em tais saúde e sobrevivência que a idade média de sobrevivência previsto agora se aproxima 40 anosdécadas têm percebido uma melhora notável em tais saúde e sobrevivência que a idade média de sobrevivência previsto agora se aproxima 40 anos[ 1 ]. Este é o resultado de uma combinação de factores, incluindo o desenvolvimento de uma rede de cuidados sofisticado abrangente e a utilização de vários novos medicamentos desenvolvidos especificamente para o tratamento de doenças relacionadas com CF. Esta é uma revisão do estado atual do tratamento da doença pulmonar FQ e um olhar para o futuro desenvolvimento de opções terapêuticas promissoras.
Fisiopatologia da doença na fibrose cística
FC é uma doença autossómica recessiva resultante da herança de um alelo mutante do gene da fibrose cística regulador da condutância transmembranar ( CFTR ) de cada um dos pais[ 2 - 4 ].CFTR é um canal de anião c-AMP-regulada normalmente expresso nas superfícies apicais de células epiteliais especializadas, incluindo os das glândulas sudoríparas, pâncreas e trato gastrointestinal e reprodutivo, bem como epitélios das vias respiratórias e glândulas submucosas[5 , 6 ]. Embora o transporte de iões cloreto através das membranas é uma função de CFTR reconhecida e crítico[ 6 ], existem outras propostas CFTR efeitos mediados, tais como transporte de bicarbonato [ 7 ]. Herança dos mutantes CFTR alelos é acompanhada por uma redução qualitativa e / ou quantitativa da actividade CFTR na superfície da célula, a medida em que a actividade de CFTR é reduzida influências da diversidade e da gravidade das sequelas fisiopatológicos relacionados com CF[ 6 ]. Indivíduos portadores de uma única CFTR mutação pode reter o mínimo de 50% do tipo selvagem atividade CFTR, mas não são afetados. Pessoas com FC (isto é, levando dois mutantes CFTR alelos) em que uma mutação mantém residual (mas reduzida) função CFTR têm fenótipos da doença menos agressiva e melhor sobrevida global do que seus pares que carregam mutações em que a atividade CFTR muito pouco ou nenhum são mantidosOs indivíduos portadores de uma únicarealizar mutações em que muito pouco ou nenhuma actividade de CFTR, é retido[ 6 ].
Manifestações fisiopatológicas da CF surgir em vários sistemas de órgãos no útero . Os recém-nascidos com FC são identificados por avaliação rastreio suplementar em parte com base em níveis elevados de circulação de tripsinogénio imunoreactiva causada por dúctil pancreático ou bloqueio do duto, autodigestão do pâncreas, e perdas de enzimas digestivas para a circulação sistémica[ 8 ]. Desde o nascimento atividade CFTR, redução nas glândulas sudoríparas de pessoas com FC prejudica a capacidade do indivíduo para recuperar o sal de seu suor[ 6 ]. Isto proporciona a base para o ensaio definitivo para CF: induzido pela pilocarpina iontoforese ("teste de suor 'o FC), com a maioria dos doentes com concentrações de cloreto de suor superior a 60 mEq / L[ 8 ]. Água reduzida e a secreção de bicarbonato no intestino pode conduzir ao íleo meconial em 10% a 15% de CF neonatos[ 6 ]. Finalmente, a maioria, se não todos, os homens com FC nascem sem um deferente palpáveis vas [ 6 ].
Patologias de órgãos sistemas persistir e evoluir após o nascimento. Mais de 90% das crianças com FC perde toda a função pancreática exócrina e experimentar uma vida de insuficiência pancreática[ 6 ]. O risco de CF-relacionados diabetes mellitus aumenta com a idade, ocorrendo em mais de um quarto dos indivíduos de 25 anos de idade e mais velhos[ 1 ]. Complicações gastrointestinais continuar, com indivíduos que experimentam gordura e gordura vitamina solúvel em má absorção e esteatorréia associada, fraco crescimento, aumento do risco de cálculos biliares e doença hepatobiliar[ 6 ]. Curiosamente, o sistema de órgãos que atualmente representa o maior percentual de mortes prematuras por CF, o sistema respiratório, aparece essencialmente normal no nascimento. É claro, a respiração só começa no nascimento e complicações decorrentes da atividade CFTR reduzida nos seios e no trato respiratório pode tornar-se evidente logo após notavelmente[ 9 - 16 ]. Um resumo da fisiopatologia do pulmão está apresentada na Figura1 . Resultados CFTR atividade reduzida em depleção de volume do líquido superfície do pulmão apical (ASL), levando ao aumento da adesividade e coesão de catarro das vias aéreas, efetivamente ligar pequenas vias aéreas[ 17 ]. Esta obstrução e inflamação neutrofílica associada, pode ser identificada como o aprisionamento de ar e espessamento da parede brônquica com alta resolução de tomografia computadorizada [ 14 , 15 ]. Oportunistas bacterianas entrar no tracto respiratório superior e inferior por inalação ou aspiração, a partir do qual não é possível removê-los; seu crescimento e expansão conduz a uma inflamação local[ 9 - 12 ]. Muito cedo, esta tríade de obstrução crônica, infecção e inflamação põe em movimento uma degradação ao longo da vida da anatomia e da função pulmonar[ 6 , 16 , 18 , 19 ], em última análise, contribuir para as mortes prematuras de pessoas com FC; contas para insuficiência respiratória> 80% de mortalidade da doença[ 1 ].
Figura 1. alvos terapêuticos das terapias respiratórias da fibrose cística . Ramificações fisiológicas da reduzida CFTR atividade nos pulmões de pacientes com fibrose cística são destacadas por grandes setas cinzas. Classes terapêuticas que foram e / ou estão sendo investigados pela gestão crônica da doença de fibrose cística do pulmão são mostrados na luz caixas cinzentas. Apesar de diferentes mecanismos de ação, todos têm o objetivo de reduzir danos pulmonares doença causada pela interação de obstrução, infecção e inflamação. Reproduzido com a permissão de VanDevanter DR, Konstan MW: As medidas adotadas para ensaios clínicos que avaliam o tratamento da doença de fibrose cística pulmonar. Investigação Clínica 2012; 2 (2) :163-175[ 152 ].A relação de doenças crônicas terapias fibrose cística a fisiopatologia subjacente
Gestão crônica da CF hoje é focado principalmente na redução de patologias a jusante que se acumulam devido à atividade CFTR reduzida em sistemas digestivo e respiratório. Insuficiência pancreática e má absorção de gordura e vitaminas solúveis em gordura são razoavelmente bem gerido pela suplementação de enzimas pancreáticas em cada refeição, o consumo de gordura e dieta hipercalórica, e suplementação de vitamina[ 20 ]. Muita atenção à nutrição do paciente produziu melhorias dramáticas em estado nutricional e tem contribuído para melhorar a saúde global para todas as idades dos pacientes com FC[ 1 ]. Obstrução do trato gastrointestinal, vivida por cerca de 25% dos adultos com FC em sua vida, é tratado tanto clinicamente e cirurgicamente[6 ]. Terapias crónicas pulmonares como alvo o movimento do muco tenaz para fora do tracto respiratório, a supressão da infecção bacteriana crónica e redução da inflamação local crónica. A intervenção cirúrgica é também um componente importante da gestão do tracto respiratório, sendo comum para remoção de pólipos do seio[ 21 ], em casos raros de prender hemoptise[ 22 ] e, para aqueles com estágio final de bronquiectasias, o transplante de pulmão bilateral[ 23 ].
Uma complicação principal de CF é a acumulação de muco das vias aéreas que contem quase nenhuma mucina intacto e é constituída predominantemente por bactérias, células inflamatórias, DNA polimérica e F-actina, com características mais semelhantes a pus de muco. Uma variedade de fisioterapias torácicas são recomendadas para melhorar a limpeza de muco das vias aéreas[24 ]. Estes tratamentos podem ser combinados com medicamentos que podem alterar o muco nas vias aéreas, tornando-as mais fáceis de limpar das vias aéreas.
Crescimento e expansão da inalados ou aspirado oportunistas bacterianas dentro das vias aéreas dos pacientes com FC são tratados com antibióticos em quatro modalidades distintas: profilaxia para evitar crônica (específico) infecção bacteriana; conversão à negatividade da cultura após a detecção de novos (específico) oportunistas bacterianas; paliação de sinais agudamente elevados e sintomas de infecção, e de supressão crônica de infecções estabelecidas. Modalidades de tratamento de FC antibióticos têm evoluído ao longo de anos de tentativa e erro, alguns sem evidência objetiva forte de benefício clínico, e têm características que vão desde o incomum para o herético, quando comparado com a administração de antibióticos sistêmicos de infecções bacterianas. Gestão de sinais respiratórios aumentou e sintomas (vagamente definido como exacerbações pulmonares) rotineiramente inclui tratamento antibiótico [ 25 ]. Apesar de exacerbações tratadas com antibióticos intravenosos tendem a receber mais atenção dos epidemiologistas[ 26 - 32 ] e desenvolvedores de drogas[ 33 - 37 ], eles parecem constituir uma minoria de agudos, tratadas com antibiótico eventos, particularmente em pacientes mais jovens[38 ]. Surpreendentemente, apesar de dezenas de milhares de estes eventos ocorrem anualmente e têm sido associados com a diminuição da qualidade de vida[ 39 - 41 ], o declínio da função pulmonar acelerado[ 27 , 28 ] e risco de mortalidade[ 42 - 45 ], a prova objectiva pouco do benefício do tratamento antibiótico é perguntas disponíveis e importantes como a tratamento antibiótico ideal de exacerbações permanecem[ 46 ].
Inflamação das vias aéreas local é aceite como um factor crítico de progressão da doença pulmonar e morte [ 6 ], mas as terapias que visam diretamente a inflamação local têm sido lentas para obter um uso disseminado[ 47 ], em parte por causa da preocupação sobre tratamento eventos adversos associados.
Intervenções mais diretamente visando o defeito fibrose cística
CF doença sequelas surgem de função CFTR reduzida em tecidos diferentes, e segue-se que o tratamento mais abrangente e eficaz da CF seria a reconstituição ou suplementação de atividade CFTR antes do estabelecimento de dano funcional e estrutural irreversível. Progresso substancial foi feito para esta abordagem muito, mas com limitações importantes. Como mencionado acima, várias conseqüências fisiopatológicas da CFTR reduzida surgem no útero , necessitando de gestão a jusante de sequelas da doença posterior, mesmo em crianças muito jovens com FC. Por exemplo, a fibrose do pâncreas exócrino, quando ocorre, é provável quase completa no momento do nascimento e reconstituição da função de CFTR no pâncreas de recém-nascidos é susceptível de conduzir à suficiência pancreática mais tarde na vida. No entanto, a observação de que o trato respiratório é, em comparação, relativamente inalterada ao nascimento sugere que a suplementação de reconstituição ou de actividade de CFTR nas vias respiratórias em lactentes com FC pode ter um efeito dramático sobre a progressão da doença pulmonar.
As terapias atuais e futuras
Agora que temos descrito as abordagens gerais para os vários aspectos da fisiopatologia da CF doença pulmonar, que pode rever os detalhes de terapias específicas, que estão atualmente em uso, ou estão em estágios ativos de desenvolvimento, e pode ser realizado como terapias aprovadas em no futuro próximo. Estes são abordados na ordem geral dos mecanismos fisiopatológicos (Figura1 ).
Correção CFTR
Pouco tempo após a identificação do CFTR gene, houve interesse particular na e esperar que a inserção de uma cópia normal do gene (ou seja, terapia genética) iria restaurar a função de CFTR em pessoas com CF[ 5 ]. A terapia genética tem sido prometido como o caminho para uma cura para CF e assumiu uma vantagem da terapia gênica para CF foi a de que as vias aéreas devem apresentar um alvo relativamente fácil de alcançar. No entanto, muito se aprendeu a partir de ensaios de terapia genética e as vias aéreas apresentam muitas barreiras para a terapia genética bem sucedida, mais do que muitos outros órgãos. O leitor se refere a uma recente revisão da situação das investigações de terapia de genes CF[ 48 ], mas o que tem sido demonstrado que é o princípio da transferência do CFTR gene é possível e que uma correcção parcial do defeito básico nas vias aéreas de pacientes com FC pode ser obtida sem problemas graves de segurança.O que ainda está para ser demonstrado que é CFTR transferência de genes para o pulmão irá resultar num benefício clínico e se a transferência de genes e / ou a expressão pode ser repetida com sucesso sobre o que seria de décadas de tratamento. O Reino Unido Fibrose Cística Consórcio Gene Therapy está planejando para iniciar um processo multi-dose clínica de terapia genética, em 2012, que será a primeira oportunidade para descobrir se a terapia genética pode resultar em benefício clínico.
CFTR modulação
Embora no momento não podemos completar mutantes CFTR alelos com uma cópia normal por terapia genética, moléculas pequenas foram identificados que podem modular mutante CFTRproteína de tal modo que a sua função pode ser mais próximo da normalidade. Existem mais de 1800 mutações no gene CF, que já foram identificados, mas nem todos são conhecidos por causar doença, permitindo que alguns pacientes têm sintomas mínimos ainda acredita terem CF. Para essas mutações conhecidas por causar complicações da CF, nós classificá-los com base na grande defeito presumida (isto é, a condutância síntese, processamento de regulação, e canal) [ 49 , 50 ], mas estas categorias não são altamente específicos e existe uma sobreposição considerável para algumas mutações (isto é, eles podem ser classificados em mais de uma categoria). A abordagem geral para avaliação de drogas moduladoras CFTR é avaliar a sua capacidade para aumentar a quantidade, quer de CFTR na superfície da célula e / ou aumentar a função de CFTR.
O primeiro aprovado CFTR modulador, ivacaftor, é indicado para pacientes com FC com uma mutação específica, G551D. Esta mutação resulta em uma menor probabilidade de abertura do canal CFTR (um mecanismo de gating alteradas), não há uma quantidade suficiente de CFTR, mas não há alteração da função do canal de[ 51 ]. Ivacaftor potencia o canal CFTR, aumentando a probabilidade de abertura do canal[ 51 ]. Um ensaio clínico em pacientes com FC, com pelo menos uma cópia de G551D demonstrado prova do conceito com uma diminuição média de cloreto de suor a partir de cerca de 100 mEq / L a cerca de 51 mEq / L[ 52 ]. Mais importante ainda, foram notáveis benefícios clínicos com o aumento no volume expiratório forçado no primeiro segundo de 10,6% do valor teórico, uma redução do risco de exacerbações pulmonares em 55%, um aumento de peso e uma melhoria na qualidade de vida[ 52 ]. Resultados semelhantes foram demonstrados em pacientes pediátricos e ivacaftor foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para pacientes de seis anos e acima. Há questões importantes que ainda precisam ser respondidas, inclusive se o medicamento ser utilizado em crianças recém-diagnosticados, funcionará a droga em outras mutações (mutações especialmente gating), e que a droga tem um efeito sobre outras manifestações da doença (por exemplo, seio doença, a absorção gastrointestinal, redução da inflamação das vias aéreas)?
Estudos que abordam a primeira pergunta deve facilmente ser capaz de demonstrar um efeito sobre o cloreto de suor e novos problemas de segurança, mas outros benefícios clínicos será mais difícil; é possível que o cloreto de suor pode servir como um desfecho substituto aceitável clínica?Quanto à segunda pergunta, sabemos que ivacaftor não vai ser uma terapia eficaz sozinho em pacientes homozigotos para F508del CFTR mutações[ 53 ]. Isto não é um resultado inesperado como os resultados mutação F508del no processamento anormal da proteína CFTR de tal modo que há uma redução marcada na quantidade de CFTR na superfície da célula[ 54 , 55 ]. No entanto, é provável que ivacaftor irá potenciar proteína F508del[ 56 ], de modo que a quantidade de proteína F508del poderia ser aumentada na superfície da célula por uma molécula pequena, existe a possibilidade de que ivacaftor poderiam ser utilizados em combinação com ele para aumentar a actividade de CFTR. Há agentes promissores que podem permitir a correção do defeito processamento CFTR visto com mutações F508del, incluindo VX-809[ 57 ] e VX-661[ 58 ].Estes estão atualmente sob investigação em combinação com ivacaftor em pacientes com mutações F508del[ 59 , 60 ]. A última questão está sendo tratado em um estudo observacional de ivacaftor em pacientes com G551D (estudo GOAL), patrocinado pela Fundação de Fibrose Cística[61 ]. Isso fornece uma oportunidade para compreender a biologia do CFTR modulação, incluindo os efeitos diretos e indiretos de ativar CFTR da secreção de ânions através da recolha de amostras e dados clínicos de um grande número de pacientes, tanto antes como depois de iniciar o tratamento com ivacaftor.
Um tipo específico de mutação chamado um contra-senso (codão de terminação prematura) mutação também resulta numa redução da quantidade de proteína CFTR na superfície da célula.Estas mutações, que afecta cerca de 10% de pacientes com FC, parar prematuramente a tradução de ARNm de proteína, resultando em proteínas CFTR incompletos[ 62 ]. A estratégia necessária para resolver este problema seria necessário "leitura através de" a mutação do codão de paragem normal. Ataluren é um fármaco oralmente entregue experimental que tem o potencial para ultrapassar os efeitos da mutação sem sentido e tem sido demonstrado que induzem a produção de todo o comprimento da proteína CFTR funcional na superfície das células epiteliais em ratinhos[ 63 ] e os seres humanos[ 64 ]. Estudos de curto prazo de ataluren em pediatria[ 64 ] e adulto[ 65 ] pacientes demonstraram melhorias induzidas pelo tratamento de CFTR mediada por transporte de cloreto no epitélio respiratório. Um ensaio de Fase III clínica está atualmente sob investigação em pacientes adultos e pediátricos[ 66 ].
Canais alternados
CFTR não é o único canal na superfície da célula epitelial responsável pela manutenção do líquido da superfície das vias aéreas. Existem outros canais de cloro, incluindo um canal de cloreto de cálcio-dependente[ 67 ] e receptor P2Y a activada por ATP[ 68 ]. Os primeiros estudos sobre a uridina-5-trifosfato, um análogo de ATP, encontrou a sua meia-vida curta limita o seu valor clínico[69 ]. Um análogo subseqüente, denufosol, mostrou uma maior estabilidade e os primeiros testes realizada uma grande promessa. Um estudo de fase III (o transporte de íons para gerar estudo Reidratação epitelial (TIGER1)) demonstrou melhora da função pulmonar[ 70 ], no entanto, um estudo placebo-controlado segunda (TIGER2) não duplicar estes resultados e maior desenvolvimento para a CF foi interrompido[ 71 ]. Denufosol foi observado a ter um tempo relativamente curto de semi-vida (17 minutos) num sub-estudo de farmacocinética, muito mais curta do que tinha sido previsto a partir de , in vitro e ex vivo, os estudos[ 72 ], e pode ser que a falha de estudo era devido a farmacocinética simples. Também é possível que os agentes, tais como denufosol pode ser capaz de alterar a taxa de declínio da função do pulmão sem necessariamente melhorar a função pulmonar, caso em que a escolha de melhoria da função pulmonar como o ponto final de eficácia primário nos estudos denufosol foi problemático.
Lancovutide aumenta o nível de cálcio intracelular e ativa um canal de cloreto alternativa [ 73 ].Um estudo de prova-de-conceito clínico mostrou promissor com condutância de cloreto aumentada, medida por diferença de potencial nasal, quando aplicado por via tópica ao epitélio nasal em pacientes com FC[ 74 ], e um pequeno, o julgamento único centro clínico em 24 pacientes com FC achei que era seguro e beneficiou função pulmonar[ 75 ]. No entanto, não houve nenhum desenvolvimento adicional desta droga em ensaios clínicos.
Um dos papéis de CFTR é inibir a absorção de sódio e faz com que a sua ausência de sódio em excesso (e da água) de absorção através de um canal de sódio epitelial [ 76 ]. Uma abordagem alternativa para o tratamento de CFTR pode ser para inibir a absorção de sódio por meio do canal de sódio epitelial. Amiloride em aerossol (um bloqueador do canal de sódio epitelial com uma meia-vida curta), não só não tinha qualquer benefício clínico, mostrou-se uma tendência para uma pior função pulmonar em pacientes tratados[ 77 ]. Ainda pode haver outros canais identificados como mais relevante no CF doença pulmonar, ou agentes com uma meia-vida pode ser uma opção melhor.
Hidratadores
Outra abordagem proposta para restaurar líquido superfície das vias aéreas é a instilação direta de sal e água. Isto tem sido demonstrado para aumentar o volume de líquido superficial das vias aéreas na via aérea cultivadas CF epitélios[ 78 ], e tem sido sugerido que a inalação de solução salina hipertónica pode melhorar a depuração mucociliar in vivo[ 79 ]. Neste último estudo, o benefício ocorreu nos primeiros 60 minutos[ 79 ], o que sugere que o aumento ou na depuração mucociliar é um efeito de curta duração, ou é o resultado de um outro mecanismo, tal como o aumento do volume transitoriamente de ASL, secreções unbinding a partir da superfície das vias aéreas e tosse indutor. Em qualquer caso, a solução salina hipertónica aerossol demonstrou outros benefícios clínicos. Duas vezes por dia por inalação de solução salina (7% a 8%) hipertônica foi mostrado para melhorar a ventilação não homogeneidade em pacientes com FC com espirometria 'normal'[ 80 ]; reduzir marcadores de inflamação no escarro[ 81 ], para reduzir o risco de exacerbação pulmonar[ 36 , 82 ], e modestamente melhorar a função pulmonar[ 36 ,83 ]. Frequência de dose[ 78 ] e a concentração[ 84 ] pode afectar a magnitude da resposta hipertónica salina inalado. Recentemente, um grande estudo multicêntrico, controlado com placebo, randomizado de 48 semanas de solução salina nebulizada em crianças com CF sob seis anos de idade não conseguiram demonstrar uma redução relacionada com o tratamento na taxa de exacerbação pulmonar[ 85 ]. Há ainda tem de ser uma demonstração definitiva de que a inalação de baixas concentrações salinas (comumente prescritos para aumentar a tolerância e aderência) proporcionar benefício clínico [ 84 ].
Os desafios da solução hipertônica incluem tolerância pobre por causa do aumento da tosse e broncoespasmo [ 36 ] e o tempo que leva para a dispersão em aerossol, a adição de carga de tratamento do doente. Como afirmado anteriormente, o benefício de uma solução salina hipertónica aerossol ocorre precocemente e pode estar relacionada com o curto período de tempo que o medicamento pode afectar a expectoração, devido à absorção rápida. Uma abordagem alternativa é a de fornecer um agente osmótico para as vias aéreas que podem extrair água para o líquido da superfície das vias aéreas e de ter uma longa presença para a qual ele seja activo.Recentemente, uma formulação em pó seco para inalação de manitol tem sido desenvolvida que presumivelmente partes do mecanismo hipertónico inalado salina (s), e tem sido estudada em bronquiectasia ambos CF e não-CF. Similar aos dados para solução salina hipertónica, a melhoria na limpeza das vias aéreas também parece ocorrer nos primeiros 45 minutos, após o que a taxa de depuração parece ser a mesma em todas as doses testadas[ 86 ]. Os ensaios clínicos de manitol inalado resultou em melhora da função pulmonar e uma tendência para a redução das taxas de exacerbações pulmonares, estes resultados parecem ser sustentada em uma extensão de rótulo aberto do estudo[ 87 ]. A droga está atualmente sob revisão pelo FDA. Tal como acontece com solução salina hipertônica, uma minoria substancial de pacientes com FC é intolerante a esta terapia, com tosse ser um evento frequentemente observado adverso[ 87 ].
O xilitol é um outro açúcar, com permeabilidade transepitelial baixo que pode funcionar como um agente de osmolaridade similar ao manitol. Os primeiros estudos demonstraram segurança em camundongos, voluntários saudáveis e em pacientes estáveis com FC quando administrada durante um único dia [ 88 ]. Ensaios clínicos em curso vai investigar a segurança e eficácia de xilitol inalado em comparação com solução salina hipertónica[ 89 ].
Apuramento terapias Airway
Folga mecânica de muco das vias respiratórias é uma das terapias principais para CF doença das vias respiratórias. Porque existem é prejudicada a depuração mucociliar, o doente é dependente de depuração tosse livrar das vias aéreas do material infeccioso e inflamatório acumular nas vias aéreas. Existem vários métodos aceitos de desobstrução de vias aéreas, e as diretrizes publicadas pela Cystic Fibrosis Foundation Comitê de Diretrizes pulmonar oferecer várias recomendações específicas[ 24 ], os quais podem ser resumidos como se segue:
1. alguma forma de terapia de desobstrução das vias aéreas deve ser realizado em todos os pacientes em uma base de rotina;
2. nenhum método de terapia de desobstrução de vias aéreas tem sido comprovada superior a qualquer outro, mas isso não significa que eles são equivalentes em todos os pacientes;
3. devido à recomendação anterior, deve haver uma estratégia de determinar qual funciona melhor terapia para cada paciente;
4. o exercício é um ótimo complemento para o regime de desobstrução de vias aéreas.
É improvável que haja quaisquer novos ensaios que irá comparar essas terapias (ou novas versões) para determinar superioridade. A melhor estratégia é a utilização de um algoritmo pelo qual todas as terapias são introduzidos para pacientes com uma idade apropriada para determinar qual irá ser utilizado e que será a mais eficaz[ 90 ].
Pulmozyme ®
Medicações têm sido utilizadas para modificar as propriedades do muco das vias aéreas para torná-lo mais fácil de limpar das vias aéreas. Ambos salina hipertónica e manitol foram demonstrados para alterar as propriedades do muco, o que pode ser um componente importante da sua utilidade clínica[ 86 , 91 ]. ADNase humana recombinante (Pulmozyme ®) foi desenvolvida para clivar ADN de elevado peso molecular libertado pelos neutrófilos mortos que contribui para a tenacidade do muco das vias aéreas[ 92 ]. Inalação diária de aerossol Pulmozyme ® pode reverter o aprisionamento de ar mais cedo[ 93 ] heterogeneidade ventilação e[ 94 ]; marcadores diminuição de escarro de inflamação local[ 92 , 95 ]; reduzir o risco de exacerbação pulmonar[ 33, 35 ]; melhorar a função pulmonar CF[ 33 , 35 ]; diminuir a taxa de função pulmonar em que se perde[ 96 ] e melhorar a sobrevivência[ 97 ]. É geralmente bem tolerado e tornou-se um dos pilares nos tratamentos recomendados para manter a saúde do pulmão[ 98 ].
Antibióticos Aerosolized
Como dito anteriormente, existem várias situações em que os antibióticos são utilizados para tratar a doença das vias CF. Profilaxia crônica principalmente alvos de aquisição deStaphylococcus aureus em lactentes, por uso oral flucloxacilina[ 99 ], mas é usado apenas regionalmente (principalmente no Reino Unido e Europa) com base na experiência e tradição local, a ponderação diferencial dos resultados dos estudos, aparentemente conflitantes [ 99 - 101 ] e disponibilidade de medicamentos. Recém-detectado Pseudomonas aeruginosa a partir de culturas de garganta tem sido tratada com antibióticos inalatórios antipseudomonas[ 102 - 105 ] com ou sem ciprofloxacina oral e intravenosa concomitante antibióticos antipseudomonas. Embora estas intervenções são capazes de converter rotineiramente> 80% dos pacientes com P. aeruginosanegatividade cultura[ 104 , 106 - 109 ], o benefício clínico final de atrasar crônica P. aeruginosainfecção com esta abordagem não foi robustamente demonstrada.
Ironicamente, o uso potencialmente mais herética de antibióticos na CF, a supressão crônica de oportunistas bacterianas nas vias aéreas sem a sua erradicação, é a que tem a maior evidência empírica para o benefício clínico. Crónica ou crónica administração intermitente do inalado antibióticos antipseudomonas colistimetato, tobramicina e aztreonam tem sido associada com uma melhor qualidade de vida[ 110 , 111 ], diminuição do risco de exacerbação[ 34 , 112 ], a função pulmonar melhora[ 34 , 111 ], e diminuiu a mortalidade[ 97 ]. Esta prática, que ampliou substancialmente nas últimas décadas[ 47 ], foi precedido por tratamento, agendada periódica dos doentes com antibióticos intravenosos [ 113 , 114 ].
Medicamentos anti-inflamatórios
A resposta inflamatória nas vias aéreas de pacientes com FC é excessivo e pensa-se que a inflamação sobrecarrega os mecanismos naturais de protecção das vias respiratórias [ 115 ]. É a inflamação excessiva e persistente que é provável que seja a causa principal da destruição das vias aéreas ao longo do tempo, por isso, é lógico que a terapia anti-inflamatória pode proporcionar benefícios para a progressão da doença de CF das vias aéreas.
A administração crónica de prednisona por via oral foi mostrado para melhorar a função pulmonar de crianças com FC [ 116 ], mas também a consequente redução significativa do crescimento[ 117] em uma população com preexistente desafios de crescimento. Corticosteróides inalados pode reduzir o potencial de efeitos adversos, mas a evidência para o benefício de inalação crônica de corticosteróides é conflitante[ 98 , 118 - 120 ]. Nunca houve um estudo controlado randomizado descrevendo o benefício do tratamento de corticosteróides inalados, embora um estudo controlado demonstrou que a retirada da fluticasona corticosteróides inalados não foi associada com um aumento na taxa de exacerbação ou função pulmonar reduzida durante um período de espera de seis meses de pós [ 118 ]. No entanto, duas análises retrospectivas de registro de FC, de forma independente mostrado uma associação entre o uso de corticosteróides inalados crônica e uma taxa reduzida de declínio da função pulmonar ao longo de um período de anos[ 119 , 120 ], sugerindo novamente que a curto prazo as medidas de saúde respiratória não podem ser substitutos perfeitos para longo prazo progressão da doença. Estados Unidos atuais diretrizes de terapia respiratória crónica recomendamos contra o uso de corticosteróides inalados em pacientes sem asma[ 98 ], embora o seu uso continua a ser extremamente comum[ 47 ], talvez em parte por causa da carga muito baixa de tratamento associados com a administração de drogas por meio de um inalador de dose medida.
Como alternativa, os fármacos anti-inflamatórios têm sido estudados como um tratamento da doença pulmonar FQ. Ibuprofen, quando tomado em doses elevadas, inibe a migração, adesão e agregação de neutrófilos[ 121 - 123 ]. Apesar demonstração prospectiva e retrospectiva que a administração crônica de ibuprofeno dose elevada reduz as taxas de declínio da função pulmonar[124 - 126 ], menos do que 10% dos pacientes elegíveis os EUA recebem esta terapia[ 1 , 47 ] devido a preocupações relacionadas com a rara mas grave hemorragia gástrica associada com o tratamento[ 124 ].
Antibióticos macrolídeos estão atualmente recomendada como uma terapia crônica para pacientes com FC para melhorar a função pulmonar e reduzir as exacerbações [ 98 ], apesar de um certo grau de incerteza quanto ao mecanismo exato (s) pelo qual macrolídeos exercer seu efeito clínico.A azitromicina, o macrólido mais comumente prescritos para pacientes com FC, é comercializado como um antibiótico, não existe evidência substancial de que uma redução da inflamação das vias respiratórias tem um papel fundamental para a sua eficácia em CF. A evidência clínica de um macrólido derivado efeito anti-inflamatório inclui uma diminuição do número de neutrófilos presentes no local da infecção[ 127 - 130 ], e uma redução no citocinas pró-inflamatórias que recrutam mais neutrófilos[ 131 , 132 ]. EM703, uma variante macrolídeo com atividade essencialmente não antimicrobiana[ 133 ], retém propriedades imunomoduladoras fortes e tem sido mostrado para proteger contra quimicamente induzida fibrose pulmonar num modelo animal[134 ]. Geralmente, macrólidos, tais como azitromicina, não são considerados para ser eficaz contra Pseudomonas utilizando tradicional in vitro para os testes de susceptibilidade FC isolados bacterianos, apesar de relatos de benefício clínico foram derivados a partir de estudos de grande escala em pessoas com CF e crónica P. aeruginosa infecção[ 135 , 136 ]. No entanto, in vitro emestudos sugerem que a eficácia clínica da azitromicina pode resultar directamente de uma actividade cidal contra Pseudomonas[ 137 , 138 ], ou indirectamente, através da inibição da produção de biofilme bacteriano[ 139 , 140 ]. Os pacientes com FC azitromicina receber crónica têm sido mostrados para as estirpes de cultura de S. aureus e Haemophilus influenzae com sensibilidades macrólidos progressivamente reduzidos ao longo do tempo, indicativo de um efeito antibiótico, embora nem um dirigido contra Pseudomonas[ 141 ]. A questão de se o benefício do macrólido em resultados de FQ ou supressão da inflamação directa ou a partir de um efeito antimicrobiano, ou ambos, é de mais de importância académica. Presumivelmente, os indivíduos têm menos probabilidade de se tornar refractário a um efeito anti-inflamatório, com a exposição crónica, ao passo que o mesmo não pode ser verdade para a exposição crónica a antibióticos.
Como afirmado anteriormente, a inflamação neutrofílica dominado nas vias aéreas supera a proteção natural, nomeadamente os neutrófilos elastase alfa1-antitripsina (A1AT). Quando administrado na forma de aerossol para 12 pacientes com FC, A1AT suprimiu a elastase de neutrófilos no ASL respiratório e reverteu o efeito inibidor do CF ASL Pseudomonas -matar por neutrófilos[ 142 ]. Os primeiros estudos de tratamento A1AT demonstraram uma diminuição dos parâmetros inflamatórios após tratamento[ 142 , 143 ]. O desafio para esta terapia é a capacidade de administrar uma dose eficaz para as vias aéreas. Novas tecnologias de dispositivos de aerossol pode fazer esta terapia mais viável.
Outra observação em CF doença das vias é a de que há uma redução nos níveis de glutationa, um importante componente de defesa das vias aéreas, nas vias aéreas inferiores, como medido no fluido de lavagem broncoalveolar [ 144 ]. Tem sido sugerido que a substituição de glutationa, directamente ou indirectamente, ser a substituição de grupos sulfidrilo, através da administração de N-acetil-cisteína (NAC) pode diminuir a resposta inflamatória. Um estudo piloto de glutationa inalado em 19 pacientes com FC sugeriu uma tendência de melhora dos resultados inflamatórios[145 ]. Ensaios anteriores sugeriram que a alta dose de NAC pode também reduzir o estado inflamatório, mas um estudo de um único centro falharam em demonstrar uma alteração nos parâmetros clínicos ou inflamatórias no fluido de lavagem broncoalveolar de pacientes[ 146 ]. No entanto, a glutationa extracelular na expectoração induzida tenderam a aumentar em altas doses de NAC, sugerindo que havia um efeito no aumento da glutationa disponível. Quer aumentar os níveis de glutationa das vias aéreas por qualquer abordagem irá melhorar a saúde pulmonar CF continua a ser demonstrado.
O transplante de pulmão
Para aqueles pacientes que evoluem para uma gravidade avançado, o transplante de pulmão pode ser uma opção. Em pacientes cuidadosamente selecionados, o transplante pulmonar tem demonstrado grande sucesso com uma sobrevida de um ano de aproximadamente 90%, mas a sobrevida em cinco anos é de apenas 50%, provavelmente por causa do desenvolvimento de rejeição crônica, bronquiolite obliterante[ 147 ]. A etiologia da rejeição crônica permanece debate, mas uma estratégia privilegiada de tratá-la, ou tentar impedir, é a administração crônica de medicamentos anti-rejeição, como a ciclosporina A e tacrolimus[ 148 ]. A principal evento adverso associado com imunossupressão a longo prazo é a insuficiência renal crónica, uma complicação que levou ao estudo da ciclosporina A inalada (originalmente estudada como uma medicação de resgate para a rejeição aguda do transplante[ 149 ]), como uma alternativa tópica para imunossupressão a longo prazo para reduzir a exposição sistémica. Um pequeno centro único estudo clínico controlado randomizado sugerido que o tratamento de receptores de transplante de pulmão com ciclosporina A inalação início pouco tempo depois do transplante reduziu a rejeição crónica e melhorou a sobrevivência sem aumentar o risco de infecção[ 149 ]. Um estudo multicêntrico grande ensaio clínico controlado de ciclosporina por via inalatória (NCT00755781) aparentemente concluída a inscrição, mas não houve resultados deste estudo de Fase III foram liberados.
Conclusões
As duas últimas décadas têm visto um acréscimo notável de medicamentos eficazes e terapias para o regime para o tratamento de doença pulmonar FQ. Estas terapias têm melhorado a saúde geral dos pacientes com FC e são claramente parte da razão que a sobrevivência esperada aumentou. No entanto, essas terapias não oferecem uma cura e, principalmente, tratar as complicações a jusante da fisiopatologia da CF doença pulmonar, o que significa que os pacientes continuam a sofrer a morbidade associada à infecção crônica das vias aéreas e previu sobrevivência ainda fica bem abaixo do que é normal. Além disso, estas terapias para adicionar uma carga considerável tratamento e assim também estão associados com a adesão.
Há duas áreas principais que precisamos focar para que haja melhorias. Primeiro, temos de desenvolver novos medicamentos mais eficazes. Idealmente, estas seriam dirigidas a eventos anteriores na patofisiologia de doenças, tais como vistos com ivacaftor, e talvez mais cedo utilização de tais medicamentos poderia impedir, ou pelo menos atrasar, o desenvolvimento de eventos a jusante, tais como a infecção crónica das vias aéreas. Outra abordagem seria mudar a formulação de medicamentos atuais para reduzir o peso, tratamento e espero aumentar a adesão à medicação. Um exemplo é o desenvolvimento de um pó seco, para substituir uma medicação em aerossol, tais como a tobramicina, pó para inalação, o qual tem sido mostrado para ser equivalente a uma solução de tobramicina de inalação, em termos de eficácia, mas está associado a um tempo de tratamento significativamente reduzido e maior satisfação do paciente[ 150 ]. Há também uma necessidade para o desenvolvimento de agentes adicionais, dentro das classes de corrente para melhorar as opções de tratamento devem tratamentos atuais parecem ser menos eficaz. Um exemplo é a adição de uma classe de antibióticos inalados. Atualmente, temos um aminoglicosídeo e um antibiótico beta-lactâmicos aprovados para uso em aerossol CF, e uma fluoroquinolona, que está em fase final de desenvolvimento[ 151 ], gostaria de acrescentar que as opções de tratamento.
Em segundo lugar, deve haver otimização das terapias atualmente disponíveis. Todas as terapias existentes foram desenvolvidos em comparação com placebo e temos poucas informações sobre a combinação de drogas é mais eficaz. Também não sei se há uma ordem mais eficaz para se usar os medicamentos. Pesquisa eficácia comparativa pode ser um método eficaz de identificação da estratégia de tratamento ideal para os pacientes, permitindo talvez a eliminação de algumas drogas para alguns pacientes, de novo para reduzir o peso do tratamento. Não discutida aqui, mas também muito importante é o desenvolvimento de novos dispositivos que se destinam a melhorar a entrega de droga para as vias aéreas inferiores, estes dispositivos são mais eficientes e por isso pode fornecer a dose necessária de um volume muito menor e, portanto, uma grande de tempo mais curto.
Existem medicamentos atualmente para revisão pelo FDA, incluindo manitol e pó para inalação tobramicina e outro (solução para inalação levofloxacina), que é muito próximo de conclusão de estudos de Fase III, ou seja, do arsenal FC pode ter até três novas armas na muito perto futuro.Estes serão opções importantes para nossos pacientes. No entanto, é o CFTR moduladores que geraram o mais excitação. Embora eles não são uma cura, eles representam nossos primeiros sucessos no tratamento de eventos no início da fisiopatologia da CF doença pulmonar, o que significa que eles têm potencial real para ser verdadeiramente modificadoras da doença. Embora a aprovação da ivacaftor oferece tratamento para uma minoria de pacientes (<4%), a demonstração de que essa estratégia pode funcionar uma grande esperança para a comunidade CF. Novos medicamentos terão que ser desenvolvidos para cada tipo de mutação e ter dois novos medicamentos em investigação activa para F508del, de longe o mais comum CFTR mutação, nos traz muito mais perto de fazer uma enorme diferença na vida dos nossos pacientes.
Conflito de interesses
Os autores declaram os seguintes interesses concorrentes. PAF declara concessão apoio de entidades com interesses na CF incluindo Mpex Pharmaceuticals, Inc., Gilead Sciences, Inc., Bayer HealthCare AG, Novartis, Vertex Pharmaceuticals, Inc., Limited Pharmaxis., E Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals. DRV declara trabalho consultor para KaloBios, Genentech, Inc., pharmaceuticas Mpex, Inc., Baxter Healthcare, Fundação de Fibrose Cística, Inspire, NanoBio, medicina DKB, Mylan, Pulmatrix, e KMK.
Contribuições dos autores
PAF e DRD contribuiu igualmente para a elaboração e revisão do manuscrito. Ambos deram a aprovação final da versão a ser publicada.
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