Como Sistema Imunológico coexiste Tranquilamente com "boas" bactérias
22 de maio de 2013 - O intestino humano é carregado com bactérias comensais - micróbios "bons" que, entre outras funções, ajudam o corpo a digerir os alimentos. O trato gastrointestinal contém literalmente trilhões de tais células, e ainda assim o sistema imunológico aparentemente faz vista grossa. No entanto, em várias doenças humanas crónicas tais como a doença inflamatória do intestino (IBD), o HIV / SIDA, cancro, doenças cardiovasculares, diabetes e, os ataques do sistema imunitário normalmente estas bactérias benéficas, o que resulta em inflamação crónica e de contribuir para a progressão da doença.
Agora, os investigadores pode finalmente compreender um importante mecanismo que mantém esta trégua amigável intacta - uma descoberta que pode levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para essas doenças crónicas.
Gregory F. Sonnenberg, PhD, pesquisador associado do Departamento de Medicina, Divisão de Gastroenterologia, e do Instituto de Imunologia da Faculdade de Medicina de Perelman, da Universidade da Pensilvânia, com pós-investigador Matthew Hepworth, PhD, em relatório Nature que as células linfóides (inatas ILCS) limitam directamente a resposta pelas células T inflamatórias para as bactérias comensais no intestino dos ratos. A perda desta função ILC efetivamente coloca o sistema imunológico em pé de guerra prolongada contra os bons, bactérias comensais - uma condição observada em várias doenças inflamatórias crônicas.
ILCS são uma classe de células do sistema imunológico raras que foram descritas pela primeira vez há alguns anos atrás.Estudos anteriores têm implicado na regulação destas células respostas imunes no intestino, principalmente através da sua capacidade para secretar citocinas imuno-activação. Porém, até agora, os investigadores têm tido dificuldade em estudar ILCS porque não foi possível eliminá-los selectivamente no contexto de um sistema imune intacto em contrário.
Sonnenberg, Hepworth, e seus colegas excluídos uma proteína chamada RORγt, necessário para uma classe de ILCS, em camundongos. Animais RORγt com deficiência tinha agravado respostas de células T contra bactérias comensais e inflamação sistêmica. Em contraste, a eliminação de previamente identificados ILC citocinas efectoras, tais como IL-22 e IL-17 não provocou uma resposta imunitária para as bactérias comensais, sugerindo que os ILCS utilizar uma via reguladora não identificado.
Quando a equipe analisou o que as assinaturas genéticas ILCS RORγt dependentes expressa, encontraram alta expressão de complexo maior de histocompatibilidade classe II (MHCII) proteína, que algumas células usam para exibir proteínas estranhas ao sistema imunológico e interagir diretamente com células-T.
Isto, como com ratinhos deficientes em RORγt, eliminação selectiva do MHCII em ILCS resultou em respostas de células T hiperactivas dirigidas contra bactérias comensais e respostas inflamatórias sistémicas, os quais podem ser aliviados por depleção de bactérias comensais com antibióticos de largo espectro. Além do mais, os camundongos com a supressão seletiva de MHCII em ILCS também desenvolveram a doença inflamatória intestinal, que foi dirigido por respostas de células T para bactérias comensais aberrantes CD4 +.
Este estudo é o primeiro a alvejar seletivamente ILCS na presença de um sistema imunitário intacto, e estes resultados sugerem que, em condições normais, ILCS desempenham um papel crítico na atenuação da resposta de células T anti-bacteriano com MHCII. De fato, quando a equipe de Sonnenberg olhou atividade ILC diretamente, eles descobriram que MHCII + ILCS poderia apresentar antígeno estranho às células T e limitar sua expansão e propriedades pró-inflamatórias.
Essencialmente, parece ILCS para instruir as células T a confiar - isto é, ignorar - bactérias comensais, permitindo assim que o sistema imunitário de coexistir com estas entidades externas. A perda ou a desregulação dos ILCS, por sua vez, provocada por factores genéticos ou ambientais tais como a dieta ou infecção, por exemplo, que elimina a acção protectora. Isso pode levar a atividade imunológica desregulada e inflamação crônica.
"A resposta imune impróprio para bactérias comensais e posterior inflamação patológica é um fator que contribui para a patogênese e progressão de muitas doenças humanas crônicas, incluindo doença inflamatória intestinal, HIV / AIDS, hepatites virais, câncer, doenças cardiovasculares e diabetes", diz Sonnenberg.
"Este estudo fornece uma nova visão sobre os caminhos que regulam a resposta imunológica a bactérias comensais e manter a homeostase do tecido", acrescenta Hepworth.
Mais importante, o estudo identifica que MHCII + ILCS são encontrados nos tecidos intestinais de doadores humanos saudáveis. "Embora seja ainda cedo para essa linha de pesquisa, estes resultados provocar a hipótese de que MHCII + células linfóides inata pode ser um caminho importante para direcionar terapeuticamente no tratamento de algumas doenças inflamatórias crônicas", sugere Sonnenberg. O laboratório Sonnenberg está agora a tentar estabelecer se esse for o caso.
Outros co-autores Penn incluem Laurel Monticelli, Thomas Fung, Stephanie Grunberg, Rohini Sinha, Adriana Mantegazza, Alison Crawford, Jill Angelosanto, E. John Wherry, Frederic Bushman, e David Artis.
A pesquisa foi financiada pelo National Institutes of Health (AI061570, AI087990, AI074878, AI095776, AI102942, AI095466, AI095608, AI097333, T32-AI055428, DK071176, DP5OD012116), a Fundação de Crohn e Colite da América, e do Fundo de Burroughs Wellcome.
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Notícia:
A história acima é reproduzida a partir de materiaisfornecidos por Perelman School of Medicine da University of Pennsylvania .Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão. Para mais informações, entre em contato com a fonte citada acima.
Jornal de referência :
- Matthew R. Hepworth, Laurel A. Monticelli, Thomas C. Fung, Carly GK Ziegler, Stephanie Grunberg, Rohini Sinha, Adriana R. Mantegazza, Hak-Ma Ling, Alison Crawford, Jill M. Angelosanto, E. John Wherry, Pandelakis A .. Koni, Frederic D. Bushman, Charles O. Elson, Gérard Eberl, David Artis, Gregory F. Sonnenberg células linfóides inatas regular CD4 respostas das células T para bactérias comensais intestinais . Nature , 2013; DOI:10.1038/nature12240
Nota: Se nenhum autor é dado, a fonte é citada em seu lugar.
Células linfóides inatas no intestino de ratos saudáveis. A corte histológico de tecido intestinal isolada de ratos com deficiência de RAG1 saudáveis manchado para visualizar as células linfóides (inatas RORgt-eGFP, verde), células epiteliais intestinais (EpCAM, vermelho) e núcleos (DAPI, azul). (Crédito:. Lance Peterson, Matthew Hepworth, David Artis e Perelman School of Medicine Gregory Sonnenberg, da Universidade da Pensilvânia)
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