Potencial alvo novo da droga para a fibrose cística
13 de setembro de 2013 - Cientistas do Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL), em Heidelberg e da Universidade de Regensburg, ambos na Alemanha, e da Universidade de Lisboa, em Portugal, ter descoberto um alvo da droga potencial promissor para a fibrose cística. Seu trabalho, publicado on-line hoje em celular , também revela um grande conjunto de genes não previamente associadas à doença, demonstrando como uma nova técnica de triagem pode ajudar a identificar novos alvos terapêuticos.
A fibrose cística é uma doença hereditária causada por mutações num único gene chamado CFTR. Estas mutações causar problemas em vários órgãos, principalmente fazendo com que o revestimento dos pulmões secretam muco anormalmente espesso. Isto leva a infecções recorrentes do pulmão com risco de vida, o que torna cada vez mais difícil para os pacientes a respirar. A doença é estimada a afectar 1 em cada 2500-6000 recém-nascidos na Europa.
Em pacientes com fibrose cística, as mutações de CFTR torná-lo incapaz de realizar as suas tarefas normais. Entre outras coisas, isso significa CFTR perde a capacidade para controlar uma proteína chamada do canal de sódio epitelial (ENaC).Lançado a partir do controle da CFTR, a ENAC se torna hiperativo, as células nos pulmões absorvem muito sódio e - como a água segue o sódio - o muco nas vias aéreas dos pacientes se torna mais espessa eo revestimento dos pulmões torna-se desidratado. A única droga atualmente disponível que neutraliza diretamente de uma mutação relacionada à fibrose cística só funciona em três por cento dos pacientes que carregam uma mutação específica fora das quase 2.000 mutações CFTR cientistas descobriram até agora.
Assim, se você estava procurando uma maneira mais eficiente para combater a fibrose cística, encontrar uma terapia que agir de acordo com ENaC em vez de tentar corrigir essa multidão de mutações CFTR parece ser uma boa opção. Mas, infelizmente, as drogas que inibem ENaC, principalmente desenvolvidos para o tratamento da hipertensão, não se transferir bem com a fibrose cística, em que os seus efeitos não duram muito tempo. Então, os cientistas EMBL, Universidade de Regensburg e da Universidade de Lisboa partiu para encontrar alternativas.
"Em nossa tela, que tentou imitar um tratamento medicamentoso", diz Rainer Pepperkok, cuja equipe no EMBL desenvolveu a técnica, "nós derrubar um gene e ver se ENaC ficou inibido."
Começando com uma lista de cerca de 7000 genes, os cientistas silenciados sistematicamente cada uma, usando uma combinação de genética e microscopia automatizada, e analisadas como esta ENaC afectado. Eles descobriram que mais de 700 genes que, quando inibida, derrubaram atividade ENaC, incluindo um número de genes ninguém sabia estavam envolvidos no processo. Entre suas descobertas foi um gene chamado DGKi. Quando eles testaram químicos que inibem DGKi em células pulmonares de pacientes com fibrose cística, os cientistas descobriram que parece ser um alvo da droga muito promissor.
"DGKi inibição parece reverter os efeitos da fibrose cística, mas não bloquear completamente ENaC", diz Margarida Amaral da Universidade de Lisboa ", de fato, DGKi inibição reduz a atividade ENaC suficiente para as células a voltar ao normal, mas não tanto que eles causam outros problemas, como o edema pulmonar. "
Estes resultados promissores já despertou o interesse da indústria farmacêutica e levou os pesquisadores a patente DGKi como um alvo de drogas, como eles estão ansiosos para explorar a questão ainda mais, em busca de moléculas que inibem fortemente DGKi sem causar efeitos colaterais.
"Nossos resultados são encorajadores, mas estes ainda são os primeiros dias", diz Karl Kunzelmann da Universidade de Regensburg. "Temos DGKi em nossas células porque é necessário, por isso precisamos ter certeza de que essas drogas não vão causar problemas no resto do corpo."
A busca de genes que regulam ENaC foi realizado como parte do projeto TargetScreen2 financiado pela União Europeia.
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Notícia:
A história acima é baseada em materiais fornecidos peloLaboratório de Biologia Molecular Europeu (EMBL) .Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão. Para mais informações, entre em contato com a fonte citada acima.
Jornal de referência :
- Joana Almaça, Diana Faria, Marisa Sousa, Inna Uliyakina, Christian Conrad, Lalida Sirianant, Luka A. Clarke, José Paulo Martins, Miguel Santos, Jean-Karim Heriché, Wolfgang Huber, Rainer Schreiber, Rainer Pepperkok, Karl Kunzelmann, Margarida D. . Amaral Tela siRNA de alta Content revela ENaC Reguladores globais e potenciais alvos do tratamento da fibrose cística . Célula de 2013, 154 (6): 1390 DOI: 10.1016/j.cell.2013.08.045
Nota: Se nenhum autor é dado, a fonte é citada em seu lugar.
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