Reumatologia
Uma cura para Chlamydia artrite?
Publicado em: 7 de março de 2014
O aumento da compreensão da biologia e sobrevivência táticas de Chlamydia trachomatis está sugerindo que o pós-infecciosa artrite crônica experimentado por muitos pacientes podem realmente ser curável.
A possibilidade de uma cura para uma condição de artrite com tratamento antimicrobiano tem sido um sonho da comunidade reumatologia. "Nós sempre tivemos essa noção de que algumas de nossas doenças pode ser infecciosa de origem", disse Robert D. Inman, MD , professor de medicina e imunologia na Universidade de Toronto.
A cada ano em os EUA, 3 milhões de novos casos de infecções genitais por Chlamydia trachomatis são relatados ao CDC, e mais de 100 milhões de novas infecções são estimados para ocorrer anualmente em todo o mundo.
Cerca de 4% a 8% de indivíduos infectados vir a desenvolver a artrite, normalmente de 1 a 6 semanas após a infecção aguda. Em cerca de 70% dos casos, os sintomas desaparecer espontaneamente ao longo de um período de semanas. Mas, no restante, a artrite reativa pode persistir por anos ou mesmo décadas, geralmente de uma forma remitente-recorrente, e tem provado consistentemente resistente ao tratamento.
A infecção aguda
A infecção genital com C. trachomatis pode ser associada com uretrite ou cervicite ou pode mesmo ser assintomáticos, e infecção pulmonar com um patógeno relacionado, C.pneumoniae , é uma causa comum de doença do trato respiratório superior. Ambos os micróbios têm sido implicados na spondylarthropathy seguinte infecção crónica adquirida através de uma superfície mucosa.
Os indivíduos afetados desenvolvem inchaço e rigidez articular, geralmente de um joelho ou tornozelo, embora qualquer articulação pode ser afetada, de acordo com John D. Carter, MD , chefe de reumatologia da Universidade do Sul da Flórida, em Tampa.
As manifestações articulares são frequentemente acompanhadas de entesite e às vezes por envolvimento axial e ocular, bem como lesões de psoríase nas palmas das mãos e plantas dos pés.
Actualmente, a artrite pós-infecção é um diagnóstico clínico, de acordo com Carter. "A evidência mais forte de que alguém, provavelmente, tem Chlamydia artrite induzida por é a biópsia sinovial e PCR ou microscopia eletrônica de olhar para o organismo, porque você não pode cultura dele. Mas este não é um teste prático na clínica ", disse MedPage Hoje.
Um patógeno incomum
Chlamydia é um organismo intracelular obrigatório. "Isso abre loja em células de mamíferos e aproveita maquinaria metabólica do hospedeiro para sobreviver", disse Inman em entrevista.
Patogénios da Chlamydiaceae família são caracterizados por um ciclo de vida incomum que consiste de duas fases. Numa forma, onde são conhecidos como corpos elementares, eles são infecciosos, metabolicamente inerte, e existem extracelularmente, viajar através de monócitos e macrófagos no tecido sinovial.
Ao chegar neste local privilegiado, que atribuem às células hospedeiras e passar para o citoplasma, onde eles formam corpos de inclusão ligada à membrana que então se desenvolvem em não infecciosas, corpos reticulados metabolicamente ativas.
No entanto, uma vez que nas articulações, clamídias pode persistir de forma aberrante, ainda viáveis e metabolicamente ativa, mas com a expressão do gene alterado e downregulated, Carter explicou. Eles podem permanecer nesse estado persistente intracelular por semanas ou mesmo meses, transcrevendo DNA e produção de proteínas, e também causando uma artrite inflamatória.
"Não é totalmente compreendido por que o sistema imune do hospedeiro não é apenas limpar o organismo", disse Alan P. Hudson, PhD , professor emérito no departamento de microbiologia e imunologia na Wayne State University, em Detroit.
Um possível mecanismo através do qual a Chlamydia evitar os efeitos do sistema imunitário é através da inibição da apoptose da célula do hospedeiro, permitindo, assim, a sua própria sobrevivência.
C. trachomatis não é responsável apenas por infecções genitais. No mundo menos desenvolvido, o tracoma é ainda a principal causa evitável de cegueira, e várias cepas, ou sorotipos, associados a infecções genitais e oculares foram identificados, com os sorotipos A, B, Ba e C sendo ocular e D através de K sorovares ser genital, segundo Hudson.
As estirpes diferem na estrutura antigénica da proteína principal da membrana externa, que é codificada pelo omp1, e em torno do Ct166 gene citotoxina.
Uma questão que teve os pesquisadores há muito intrigado era se havia uma tensão genital particularmente arithrogenic que foi responsável pela artrite pós-clamídia.
Para explorar isto, Hudson, Carter, e outros analisadas várias amostras de biópsias sinoviais de 36 pacientes, e no resultado de Hudson descrito como "surpreendente", eles descobriram que cada amostra foi um dos ocular, não genital, cepas.
"Nós sabemos que as tensões oculares podem causar infecções genitais e vice-versa, eles não são apenas muito eficaz no que faz," disse Hudson MedPage Today.
Mas a descoberta paradoxal implicando tensões oculares na artrite explica alguns dos dados epidemiológicos, disse ele.
Menos de 10% dos indivíduos que têm documentado infecções por clamídia desenvolver a artrite. "Então a questão é, por que não todo mundo começa a artrite?" Hudson disse.
"Há algo particularmente desagradável sobre as tensões oculares", disse ele. Ele acredita que a infecção aguda na maioria das vezes, na verdade, é com as estirpes genitais, mas em uma minoria de casos, existem algumas das cepas oculares misturados com o inóculo - não são infecções clonais - e é dessas cepas que disseminam a as articulações e causar a inflamação.
A observação de que é as tensões oculares que são arithrogenic também ajuda a explicar o achado comum de conjuntivite e irite em pacientes com artrite reativa, observou.
Abordagens para o tratamento
Há duas escolas de pensamento sobre o tratamento de Chlamydia artrite induzida por, de acordo com Carter.
"Diz-se que o agente patogénico provoca uma resposta auto-imune que você deve tratar como qualquer condição auto-imune crônica, enquanto o outro diz que porque o gatilho é bacteriana, e se você pode demonstrar evidência do viável - se aberrantes - bactérias na membrana sinovial , antibióticos podem ser usados ", explicou Carter.
Mais experiência no tratamento desta artrite reativa como uma doença auto-imune tem envolvido sulfassalazina, que apareceu em estudos realizados na década de 1990 para fornecer apenas benefícios de curto prazo .
Mais recentemente, tem havido pequenos estudos de tratamento com o factor de necrose tumoral (TNF). Numa série de 10 pacientes que foram previamente tratados com vários fármacos anti-inflamatórios não-esteróides e terapias anti-reumáticas, nove responderam com melhoria nas articulações e extra- sintomas articulares.
No entanto, em outro relatório, um paciente com Chlamydia artrite induzida por quem foi dado etanercept (Enbrel) apareceu para responder clinicamente, mas em uma biópsia sinovial pós-tratamento a carga viral tinha aumentado em dez vezes, disse Carter.
"In vitro dados sugerem que a Chlamydia pode realmente tornar-se mais ativo com menores níveis de TNF ", observou.
O papel de produtos biológicos no tratamento deste tipo de artrite, por conseguinte, permanece controverso.
Mais experiência até à data tem-se centrado na abordagem antimicrobiana. Os primeiros estudos utilizando monoterapia com agentes antibióticos utilizados para a infecção aguda, como a azitromicina ou a doxiciclina foram muito mal sucedido.
Uma possível razão pela qual os estudos anteriores foram negativos era que incluiu pacientes com Chlamydia artrite reactiva induzida por, assim como os pacientes cujos artrite reativa seguido infecção por um patógeno gastrointestinal, tais como Salmonella, e não há nenhuma evidência de que a terapia antimicrobiana vai ajudar naqueles não- Chlamydia casos, disse Carter.
Além disso, apenas recebendo o antibiótico ao patógeno no intracelular, estado persistente é um desafio. Primeiro, o medicamento tem de atravessar a membrana celular do hospedeiro, em seguida, através da membrana de oclusão no interior do citoplasma, e, em seguida, através da membrana bacteriana. "Todos os três destas membranas são completamente diferentes, e é muito difícil conseguir a droga lá em concentrações eficazes", disse Hudson.
Além disso, os ensaios in vitro de antibióticos tradicionais como de doxiciclina usado paraChlamydia mostraram que a droga não tem necessariamente matar o patógeno - que podem, na verdade, dirigi-lo para o estado persistente, de acordo com Hudson. "Então, toda a noção de tratamento de uma artrite reativa com doxiciclina é exatamente o que você não quer fazer", disse ele.
A experimentação Randomized
Alguns estudos anteriores sugeriram a possibilidade de que o tratamento antibiótico prolongado pode ajudar, e porque a terapia combinada tem demonstrado eficácia para outras infecções persistentes, como a tuberculose, Carter e seus colegas empreenderam um estudo randomizado controlado com placebo de antibioticoterapia combinação.
Eles inscreveram 42 pacientes que tinham evidência sorológica de Chlamydia infecção e artrite de longa data, que em média 10 anos.
O tratamento incluiu rifampicina, devido à sua penetração nos tecidos poderoso ", que é obrigatório durante o tratamento de patógenos intracelulares obrigatórios, tais comoChlamydia ", e sua capacidade de interferir com a transcrição de genes do organismo. A isto foi adicionado a doxiciclina ou azitromicina para bloquear a síntese da proteína de patógeno.
O endpoint primário de 20% de melhora clínica após 6 meses de tratamento foi alcançada em 63% dos pacientes que receberam o tratamento combinado em comparação com 20% daqueles que receberam placebo ( P = 0,01).
Além disso, a análise de PCR mostrou que 70% dos pacientes que receberam os antibióticos tinha desaparecido do patógeno em 6 meses, em comparação com 27% dos pacientes aleatorizados para o placebo ( P = 0,03).
"Os resultados deste estudo são encorajadores para a gestão do pós-crônica Chlamydia [artrite reativa]. Estes dados sugerem que há potencial para a erradicação desta infecção persistente e que a melhoria de sequelas clínicas que são os resultados dessas infecções podem ser alcançado em um número substancial de pacientes ", escreveram os pesquisadores noArthritis & Rheumatism.
Mas eles observaram que o esquema terapêutico óptimo, a dosagem e duração do tratamento estavam ainda a ser determinado.
"Este estudo criou um grande interesse na comunidade reumatologia", disse Inman, que era um co-investigador.
"Nós ainda obter consultas sobre esse julgamento. Pelo menos há um precedente na literatura para o tratamento antibiótico a partir de um estudo randomizado", acrescentou.
A maior estudo de confirmação foi enviado para o Instituto Nacional de Saúde para financiamento.
Carter, Hudson, e Inman teve nenhuma divulgação.
Fonte primária: Anais da Doenças Reumáticas
Fonte de referência: Zeidler H, Hudson A "Novos insights sobre Chlamydia e artrite Promessa de uma cura.?" Ann Rheum Dis 2014; 73: 637-644.
Fonte de referência: Zeidler H, Hudson A "Novos insights sobre Chlamydia e artrite Promessa de uma cura.?" Ann Rheum Dis 2014; 73: 637-644.
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