EULAR: O que está no Pipeline para a AR?
Publicado em: 17 jun 2014 | Atualizado: 18 de junho de 2014
PARIS - Em uma sessão populares cartaz na anual do Congresso Europeu de Reumatologia , os investigadores de todo o mundo relatado em estudos de tratamentos experimentais para a artrite reumatóide - algumas com sucesso, outras nem tanto.
Clazakizumab em IL-6
Tratamento com várias doses de clazakizumab, um anticorpo monoclonal que tem como alvo a interleucina (IL) -6, levou a benefícios clínicos em pacientes com artrite reumatóide moderada a grave, embora nenhuma relação dose-resposta foi observada.
Remissão, definido como um escore de atividade da doença em 28 articulações (DAS28) abaixo de 2,6, foi alcançado em 6 meses por 49,2% dos pacientes randomizados para 25 mg de clazakizumab administrada por via subcutânea uma vez por mês, juntamente com o metotrexato, informou Michael Weinblatt, MD , da Universidade de Harvard em Boston.
Remissão também foi visto em outros em grupos de dose e com um comparador activo:
- Metotrexato (placebo), 13,1%
- Clazakizumab 100 mg mais metotrexato, 41,7%
- Clazakizumab 200 mg mais metotrexato, 41,7%
- Clazakizumab 100 mg, 28,3%
- Clazakizumab, 200 mg, 35,6%
- Adalimumab mais metotrexato, 23,7%
"Apesar do aumento do número de medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença convencionais e biológicos para a artrite reumatóide, as terapias com maiores efeitos de alteração da doença e diferentes mecanismos de ação ainda são necessários", Weinblatt e colegas observou.
A Interleucina-6 é uma citoquina inflamatória pleiotrópicos envolvidos na inflamação crónica e lesões articulares da artrite reumatóide. Clazakizumab alvo directamente de IL-6 e a sua via de sinalização, em vez do receptor de IL-6 alvo de tocilizumab (Actemra).
Para avaliar a eficácia deste biológica, Weinblatt e colegas de vários países, incluindo a Hungria, Argentina e Japão realizaram um estudo de fase IIb, que incluiu 418 pacientes de 115 locais, randomização-los a sete braços de tratamento.
Todos os pacientes já tinha tido uma resposta inadequada ao metotrexato, mas ainda não tinha recebido o tratamento com outros produtos biológicos. A idade média foi de cerca de 50, e duração da doença foi de 6 anos.
A média de DAS28 no início do estudo foi de 6 eo escore médio no Índice de Atividade de Avaliação da Saúde (HAQ-DI) foi de 1,6.
O endpoint primário de uma melhoria de 20% nos critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR 20) aos 3 meses foi alcançada por 78%, 71% e 60% da combinação clazakizumab de 25 mg, 100 mg e 200 - grupos mg, respectivamente.
Nos grupos de monoterapia clazakizumab, ACR20 respostas foram observadas em 55% e 61% dos grupos de 100 mg e 200 mg, e em 76,3% no grupo de adalimumab.
Estas respostas ocorreu rapidamente, dentro das primeiras semanas de tratamento, os investigadores notaram.
A maior taxa de resposta ACR50 mais rigoroso foi observada no grupo de clazakizumab combinação de 25 mg, em 49,2%, ao passo que a maior resposta ACR70 ocorreu na combinação clazakizumab grupo 100 mg, em 26,7%.
As respostas ACR foram observados em 30,5% e 11,9% do grupo de adalimumab, respectivamente.
Reduções no HAQ-DI de -0,6 para -0,8 ocorreu em todos os grupos por 6 meses, com a maior taxa de resposta a este parâmetro em vista a combinação clazakizumab 25 mg grupo, em 72,9%.
Entre todos os grupos clazakizumab, a taxa global de eventos adversos graves foi de 9,3%, em comparação com 3,3% para o metotrexato e de 5,1% para adalimumab.
Infecções graves foram semelhantes em todos os grupos de tratamento, ocorrendo em cerca de 2% a 5%, com exceção do grupo de metotrexato em monoterapia, onde não havia infecções graves.
Também não houve perfurações gastrointestinais, doenças malignas, ou mortes.
Elevações de alanina aminotransferase foram associados com o tratamento clazakizumab ", o que era esperado com base no seu modo de ação", os pesquisadores observaram. As maiores taxas de elevações três a cinco vezes o limite superior do normal foram na combinação clazakizumab grupos de 100 mg e 200 mg, com 13% e 17%, respectivamente.
"Clazakizumab é um tratamento futuro promissor para a artrite reumatóide que merece uma investigação mais aprofundada", concluíram.
Dekavil e IL-10
A imunocitoquina anti-inflamatória Dekavil, ou F8-IL10, consiste no direccionamento vascular F8 anticorpo fundido com a IL-10, e selectivamente se acumula em locais de inflamação.
Numa fase Ib estudo italiano conduzido por Mauro Galeazzi, MD, do Hospital da Universidade de Siena, "a entrega direcionada de IL-10 para o local da inflamação pode ser umha abordagem terapêutica promissora" para doentes com artrite reumatóide.
Entre 22 pacientes com artrite reumatóide activa, que não tinham pelo menos um fator de necrose tumoral inibidor, 14 experimentaram benefícios terapêuticos com doses crescentes de F8-IL10 administrada por via subcutânea uma vez por semana, juntamente com o metotrexato em doses fixas.
Inibição potente da artrite tem sido visto em um modelo murino tratados com este imunocitoquina mais metotrexato.
Entre os pacientes que receberam F8-IL10 em doses semanais de 15, 30 ou 60 mcg / kg, três tiveram respostas ACR70 após sete ciclos de tratamento.
Quatro pacientes tiveram respostas ACR50, e sete pacientes tiveram respostas ACR20.
Além disso, um ano após a última dose foi administrada, dois pacientes continuaram a ter respostas ACR70.
O tratamento foi bem tolerado. Um total de 11 pacientes (de todos os grupos de dose) tiveram reações grau 1 no local da injecção, e um paciente receber 160 mcg / kg desenvolvidos anemia na semana 7.
Entre os 15 pacientes com as amostras analisadas para o desenvolvimento de anticorpos contra o F8-IL10, dois apresentaram um sinal indicando positividade.
Além disso o aumento da dose está em curso, e estes primeiros resultados "justificam mais investigação clínica em estudos randomizados", Galeazzi afirmou.
NNC0151-0000 e Anti-C5aR
Apesar dos sucessos relatados para clazakizumab e dekavil, outro julgamento - esta de um anticorpo monoclonal humanizado - não teve resultados tão positivos.
Um anticorpo monoclonal humanizado (NNC0151-0000), que bloqueia o receptor do factor do complemento 5a (C5aR), que é expressa em leucócitos e é pensado para ser envolvido na patogénese da artrite reumatóide, foi avaliada num estudo de fase II conduzido por Stefan Daniluk, MD, do Centro NZOZ para Osteoporose e Doenças osteoarticulares em Bialystok, na Polônia.
O bloqueio da ligação de C5a para C5aR inibe a migração celular C5a-dependente, Daniluk explicou.
Para avaliar a segurança e tolerabilidade, os investigadores incluídos 34 pacientes cuja média DAS 28 foi de 5,5, o que indica um elevado grau de doença, e ao acaso, os a doses de 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, ou 0,6 mg / kg administrada por via subcutânea uma vez por semana juntamente com metotrexato.
As avaliações incluíram medição de C5aR ocupação em neutrófilos e monócitos, imunogenicidade, segurança e resposta clínica.
A maioria dos pacientes eram mulheres brancas. A média de idade foi de 55 anos e duração média da doença foi de 7,4 anos.
Os pesquisadores relataram que, mesmo em níveis moderados de ocupação do receptor ", pronuncia-se" reduções foram observadas em leucócitos, neutrófilos e linfócitos.
No geral, entre os pacientes que receberam anti-C5aR, contagem de linfócitos caiu em 20% e neutrófilos diminuiu em 16%. A linfopenia e neutropenia cada foram relatados em 12% e 8% em anemia. Estes eventos foram dose-dependente, mas não parece estar associada com o aumento de infecções.
Entre os pacientes que receberam o anticorpo monoclonal, os eventos adversos foram relatados em 64%, em comparação com 44% nos que receberam placebo.
Os anticorpos anti-droga foram detectadas em 80% dos pacientes que recebem o tratamento activo, e anticorpos neutralizantes in vitro foram encontrados em 60%.
Nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre o tratamento ativo e placebo na resposta clínica, com apenas metade dos pacientes com respostas ACR20 após 4 semanas de tratamento, e 9% e 6% com ACR50 e 70.
Por causa das alterações laboratoriais e falta de benefícios clínicos observados, o julgamento foi interrompido, e o desenvolvimento clínico de NNC0151-0000 foi encerrado.
No entanto, um anticorpo de segunda geração (NNC0215-0384) tem sido desenvolvida que mostrou um menor potencial para a imunogenicidade e a indução da destruição mediada por Fc de células que expressam o C5aR, e ensaios de fase Ib começou.
O estudo foi patrocinado pela clazakizumab Bristol-Myers Squibb. Os investigadores divulgados relações relevantes com várias empresas, incluindo a Bristol-Myers Squibb, AbbVie, Janssen, Roche, UCB, Novartis, Pfizer e Roche.
Os investigadores F8-IL10 divulgados relacionamentos relevantes com Philogen.
O estudo NNC0151-0000 foi patrocinado pela Novo Nordisk. Os investigadores divulgados relações relevantes com a Novo Nordisk, GlaxoSmithKline, Pfizer, Amgen, Samsung, Janssen-Cilag, a UCB, Novartis, Lilly, Roche e BMS.
Fonte primária: EULAR
Fonte de referência: Weinblatt M, et al "Um estudo de fase IIb da eficácia e segurança de clazakizumab subcutânea (anti-IL-6, anticorpo monoclonal) com ou sem o metotrexato em adultos com artrite reumatóide activa moderada a grave e uma resposta inadequada ao metotrexato " EULAR 2014; Resumo SAT0244.
Fonte de referência: Weinblatt M, et al "Um estudo de fase IIb da eficácia e segurança de clazakizumab subcutânea (anti-IL-6, anticorpo monoclonal) com ou sem o metotrexato em adultos com artrite reumatóide activa moderada a grave e uma resposta inadequada ao metotrexato " EULAR 2014; Resumo SAT0244.
Fonte adicionais: EULAR
Fonte de referência: Galeazzi M, et al "Um ensaio clínico de fase Ib na artrite reumatóide de Dekavil (F8-IL10), um anti-inflamatório imunocitoquina romance" EULAR 2014; Resumo SAT0232.
Fonte de referência: Galeazzi M, et al "Um ensaio clínico de fase Ib na artrite reumatóide de Dekavil (F8-IL10), um anti-inflamatório imunocitoquina romance" EULAR 2014; Resumo SAT0232.
Fonte adicionais: EULAR
Fonte de referência: Daniluk S, et al "A segurança ea tolerabilidade do anti-C5aR anticorpo monoclonal humanizado NNC0151-0000 em pacientes com artrite reumatóide: a fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de doses múltiplas julgamento " EULAR2014; Resumo SAT0254.
Fonte de referência: Daniluk S, et al "A segurança ea tolerabilidade do anti-C5aR anticorpo monoclonal humanizado NNC0151-0000 em pacientes com artrite reumatóide: a fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de doses múltiplas julgamento " EULAR2014; Resumo SAT0254.
Nenhum comentário:
Postar um comentário