Pesquisa da doença de Crohn avança com a identificação de proteínas
Data:
17 de julho, 2014
Fonte:
Universidade de Delaware
Resumo:
A proteína foi identificada pelos pesquisadores, escondendo-se à vista de todos, que age como um guarda-costas para ajudar a proteger e estabilizar uma outra proteína-chave, que quando instável, está envolvido na doença de Crohn. A investigação fundamental aponta para uma possível via para o desenvolvimento de uma terapia eficaz para a doença inflamatória do intestino.
Catherine Leimkuhler Grimes, professor assistente, e doutorando Vishnu Mohanan são sleuthing fora proteínas envolvidas na doença de Crohn, a informação crítica para o desenvolvimento de novas terapias para a doença inflamatória intestinal.
Crédito: Evan Krape
Universidade de Delaware pesquisadores identificaram uma proteína, escondendo-se à vista de todos, que age como um guarda-costas para ajudar a proteger e estabilizar uma outra proteína-chave, que quando instável, está envolvido na doença de Crohn. A investigação fundamental aponta para uma possível via para o desenvolvimento de uma terapia eficaz para a doença inflamatória do intestino.
A pesquisa, por Catherine Leimkuhler Grimes, professor assistente de química e bioquímica na UD, e Vishnu Mohanan, estudante de doutorado em ciências biológicas, está publicado na edição 04 de julho do Journal of Biological Chemistry . O estudo foi financiado por uma concessão do National Institutes of Health (NIH).
À medida que os cientistas apontam, o nosso sistema imunológico fornece a primeira linha de defesa contra patógenos invasores, uma tarefa ainda mais difícil no intestino humano, onde mais de um trilhão de bactérias comensais viver - microorganismos residentes que ajudam a converter alimentos em proteínas, vitaminas e minerais .
Para distinguir "ruim" versus "boas" bactérias, nossos corpos dependem de uma complexa rede de receptores capazes de detectar padrões que são exclusivas para bactérias, como pequenos fragmentos de parede celular bacteriana. Os receptores de reconhecer e se ligar a estes fragmentos, provocando uma resposta imune para tirar os "bandidos" ou controlar o crescimento dos "mocinhos".
No entanto, quando um desses receptores de quebra, ou mutação, uma resposta imune anormal pode ocorrer, fazendo com que o corpo de montar uma resposta imune contra as bactérias "boas". Desordens inflamatórias crónicas, tais como doença de Crohn, a hipótese de surgir como um resultado.
A equipa UD focado numa proteína chamada NOD2 - domínio de ligação a nucleótidos de oligomerização proteica 2 mais do que 58 mutações no gene NOD2 têm sido associados com várias doenças, e 80 por cento dessas mutações estão ligados especificamente para a doença de Crohn, de acordo com a. Grimes.
Em experimentos de desvendar mecanismos de sinalização de NOD2 e onde eles quebram ", nós tropeçamos sobre este molécula chaperone", diz Mohanan, que foi o principal autor do artigo científico.
A molécula acompanhante era HSP70, que significa "proteína de choque térmico 70."Ela auxilia com a dobra de proteínas em suas formas tridimensionais corretas, mesmo quando as células estão sob estresse de temperatura do corpo elevada, como uma febre.
Grimes disse que ela estava um pouco cético no início sobre a prossecução de estudos com HSP70, porque é uma proteína conhecida, mas ela encontrou dados iniciais do Mohanan intrigante.
"Vishnu descobriu que se aumentou o nível de HSP70 expressão, os mutantes do NOD2 Crohn foram capazes de responder a fragmentos da parede celular bacteriana. Uma característica marcante das mutações NOD2 é a incapacidade de responder a estes fragmentos. Essencialmente, Vishnu encontrou uma correção para NOD2, e queríamos determinar como estávamos corrigi-lo. "
Em outros experimentos, Mohanan criou uma linhagem de células-NOD2 tipo selvagem marcadas em que os níveis NOD2 quase combinava os níveis encontrados na natureza (versus os níveis de "super" que podem estimular uma resposta artificial) e descobriu que NOD2 tornou-se mais estabilizado e degradado mais lentamente quando tratados com HSP70. Na verdade, a HSP70 aumentou a semi-vida de NOD2 por mais de quatro horas.
"Basicamente, HSP70 mantém a proteína ao redor - que tipo de guarda e protege NOD2, e mantém-lo de ir para o lixo celular pode", explica Grimes.
Os pesquisadores testaram três linhas de células humanas em seu estudo: células renais, células do cólon e células brancas do sangue. Na próxima fase do estudo, o tecido do paciente será examinado através de uma colaboração com Nemours / AI duPont Hospital for Children para determinar se os níveis de NOD2 pode ser controlado via expressão HSP70.
"Queremos descobrir por que a mutação em NOD2 resulta em um aumento na inflamação", diz Mohanan. "Neste momento, temos um conhecimento limitado. Uma vez que o mecanismo de sinalização é descoberto, teremos a pedra angular."
Mohanan, que é do estado de Kerala, no sul da Índia, já estava envolvido na pesquisa do câncer cerebral em UD. Ele co-autor de um artigo de jornal em campo, mas queria aumentar os seus conhecimentos e habilidades através de estudo interdisciplinar.
Quando surgiu a oportunidade de trabalhar com Grimes, Mohanan diz que aproveitou a chance. Ele foi o primeiro aluno de pós-graduação para se juntar ao grupo do laboratório Grimes no Departamento de Química e Bioquímica, há dois anos, que agora inclui 13 cientistas de brotamento, de doutorados e doutorandos a graduação.Grimes, que fez o seu trabalho de pós-graduação na Universidade de Princeton e Harvard, recentemente foi nomeado um 2014 Pew Acadêmico em Ciências Biomédicas.
Com base na sua incidência crescente em todo o mundo, a doença de Crohn tem sido identificada como uma doença global emergente. Nos Estados Unidos sozinho, até 700 mil pessoas podem ser atingidas, predominantemente adolescentes e adultos jovens entre 15 e 35 anos de idade, de acordo com a doença de Crohn e Colite Foundation of America.
Identificar proteínas que interagem e estabilizar NOD2 é um primeiro passo para o desenvolvimento de novas terapias para tratar a doença de Crohn, a equipe de pesquisa UD diz.
Notícia:
A história acima é baseada em materiais fornecidos pela Universidade de Delaware. O artigo original foi escrito por Tracey Bryant. Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão.
Jornal de referência :
- V. Mohanan, CL Grimes. Molecular O Chaperone HSP70 Vinculado ao e estabiliza NOD2, uma importante proteína envolvidos na doença de Crohn .Journal of Biological Chemistry , 2014; 289 (27): 18987 DOI:10.1074/jbc.M114.557686
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