Alguns medicamentos anti-inflamatórios podem afetar mais com efeitos colaterais que atingir suas metas
Data:
21 de agosto de 2014
Fonte:
Johns Hopkins Medicine
Resumo:
Três drogas anti-inflamatórias não esteróides vulgarmente utilizadas alterar a actividade de enzimas dentro das membranas celulares, os investigadores encontraram. A descoberta sugere que, se tomado em doses mais elevadas do que o aprovado e / ou por longos períodos de tempo, esses medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides em nível de prescrição e outras drogas que afetam a membrana pode produzir uma ampla e efeitos colaterais indesejados.
Esta é uma esquemática que algumas drogas que afectam a membrana das células também aumenta a gama de proteínas cortadas por proteases rombóide.
Crédito: Cortesia da Cell Press, modificado
Os pesquisadores descobriram que três comumente usados medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, ou AINEs, alterar a atividade das enzimas dentro das membranas celulares. A descoberta sugere que, se tomado em doses mais elevadas do que o aprovado e / ou por longos períodos de tempo, estes AINEs em nível de prescrição e outras drogas que afetam a membrana pode produzir uma ampla e efeitos colaterais indesejados.
Mais positivamente, dizem os pesquisadores, o trabalho fornece a base para um teste que os desenvolvedores de drogas pode usar para prever e, talvez, evitar esses efeitos colaterais em novos medicamentos que tomam. Um resumo dos resultados serão publicados online na revista Cell Reports , em 21 de agosto.
"Quando os designers de drogas pensar sobre possíveis fontes de efeitos colaterais, eles tendem a pensar que as proteínas são semelhantes à proteína que se dirigem, e certifique-se que o primeiro não são afetados pela droga", diz Sinisa Urban, Ph.D ., um professor associado de biologia molecular e genética na Escola da Universidade Johns Hopkins de Medicina e um investigador do Instituto Médico Howard Hughes."Mas o nosso grupo descobriu que as drogas que afetam a membrana celular pode alterar a atividade de proteínas que são totalmente alheios ao alvo."
Trabalhando com Syed Moin, em seguida, um pós-doutorado em seu laboratório, o projeto do Urban começou como uma investigação sobre o papel da membrana celular na atividade de um grupo de "tesoura celulares" embutidas dentro dela, conhecidas como proteases rombóide. Quando proteases rombóides cortar proteínas, as proteínas de divisão são liberados da membrana. De lá, metade de uma proteína pode ir para sinalizar para outra célula ou ambas as metades pode acabar sendo degradada para evitar mais funcionamento. Tudo depende de os trabalhos das proteínas específicas que são cortadas, que são conhecidos por desempenhar um papel em tudo, desde a malária à doença de Parkinson.
Urban diz que já tinha aprendido que proteases rombóides tem uma forma incomum de "decidir" quais proteínas para cortar: Eles olham para aqueles cujas estruturas são instáveis. Uma vez que algumas proteínas são inerentemente mais estáveis ou menos estável, as proteases têm rombóide certos clientes "proteína", que são mais ou menos susceptíveis de ser cortadas.
Baseando-se no fato de que as membranas celulares fornecer algum apoio às proteínas embutidas nelas, Urban tentei mudar as propriedades físicas desta "habitat" para ver se as alterações que mudariam proteínas proteases rombóides cortado.
Ele fez isso por tratamento de células humanas com dois produtos químicos que tanto fizeram as membranas mais flexível ou distorcidas sua forma. Como se esperava, as proteases rombóides começou proteínas corte que normalmente não cortar, ou seja, a proteína beta-amilóide precursora (APP) e da proteína de sinalização Delta, continuando a reduzir os seus padrões "clientes". Isto sugere que as enzimas tinha perdido sua capacidade de discriminar entre clientes e não-clientes, ou que não-clientes começou a agir como clientes quando a membrana da célula alterada, diz Urban.
Ciente de que muitas drogas acabam na membrana celular, Urban avaliou o efeito de certos medicamentos sobre a capacidade dos proteases rombóides de reconhecer os seus clientes normais.
Estudos recentes analisaram a capacidade de certos AINEs sujeitos a receita médica para reparar a função de gama-secretase, uma outra enzima de membrana que tem mais de 100 clientes de proteínas diferentes, o mais famoso dos quais é APP.Quando a gama-secretase APP corta no local "errado", gera um pedaço curto de proteína que se aglomera no cérebro e continua a causar a doença de Alzheimer.
De acordo com esses mesmos estudos, alguns AINEs em nível de prescrição, como flurbiprofeno, aprovado para o tratamento de artrite grave, certifique-gama-secretase menos propensos a cortar APP no local errado, mas como eles fazem isso não está claro.
Se as drogas alteram a atividade da gama-secretase, alterando seu habitat, os pesquisadores pensaram que poderiam ter um efeito semelhante em proteases rombóide. Então Urban tratado as células com flurbiprofeno, indometacina e sulindac em concentrações elevadas, mas semelhantes aos encontrados no sangue dos pacientes que tomam-los em doses aprovadas. Proteases Rhomboid novamente clientes corte que não deveria, como APP e Delta, da mesma forma que tinha quando tratadas com os produtos de alteração de membrana.
Quando as células foram tratadas com AINEs vendidos over-the-counter, como a aspirina, ibuprofeno e naproxeno, no entanto, a gama de clientes cortadas por proteases rombóide aumentou apenas ligeiramente, se de todo.
Para testar o efeito dos AINEs sobre as membranas das células directamente, Urbana utilizado um instrumento que mede a temperatura de fusão. Porque as membranas são compostas principalmente por moléculas de gordura, o calor pode tornar mais fluido, como manteiga derretida. Da mesma maneira que o azeite é um líquido à temperatura ambiente, mas de encurtamento é um sólido, a composição de moléculas na membrana da célula pode aumentar ou diminuir a temperatura à qual "derrete." A temperatura de fusão mais baixa significa uma membrana flexível, e os pesquisadores descobriram que os mesmos AINEs em nível de receita que baixou a temperatura de fusão do membrana causada proteases rombóides cortar proteínas não cliente.
"É possível que alguns dos efeitos colaterais dos AINEs são causados pelo seu efeito sobre a membrana e as suas enzimas," diz urbana. "Nossos resultados também são uma advertência para os desenvolvedores de drogas tentando atingir novos fármacos para a membrana ou na esperança de aumentar a duração ou a dosagem de medicamentos já aprovados. Tirando o equilíbrio da membrana tem conseqüências."
Um dos benefícios deste estudo é que o método dos pesquisadores pode ser usado para testar novos medicamentos para efeitos de alteração de membrana. "Agora podemos usar proteases rombóides como preditores de possíveis efeitos de uma droga sobre a membrana e suas enzimas", diz Urban.
Fonte da história:
A história acima é baseada em materiais fornecidos pelo Johns Hopkins Medicine .Nota: Os materiais pode ser editado para conteúdo e duração.
Jornal de referência :
- Siniša Urban, Syed M. Moin. um subconjunto de membrana que alteram Agentes e γ-secretase Modulators Provoke Nonsubstrate clivagem por proteases Rhomboid . Cell Reports , 2014; DOI: 10.1016 / j.celrep.2014.07.039
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