Muitas peças do quebra-cabeça classificação genética, clínica e doença de artrite idiopática juvenil sistêmica (AIJs) permanecem incertas, apesar de os investigadores continuam a relatar novos desenvolvimentos e refinar suas hipóteses sobre a natureza dessa condição enigmática. Especificamente, é uma doença auto-inflamatória ou de uma doença auto-imune?
A observação de que muitos pacientes responderam bem ao tratamento com a interleucina (IL) -1 bloqueador do receptor anakinra (Kineret), sugeriu que a condição pertence ao grupo de doenças hereditárias que incluem febre mediterrânica familiar, síndroma de TNF-periódica associada ao receptor, e neonatal doença inflamatória multissistêmica -onset (NOMID).
Como AIJs, essas doenças são associadas com febres periódicas e inflamação em crianças pequenas, mas são monogênicas.Por outro lado, é a exceção por mais de um membro da família para se apresentar com AIJs, de acordo comMichael J. Ombrello, MD , que dirige a Unidade Translational Genética e Genômica do Instituto Nacional do NIH de Artrite e doenças osteomusculares e de pele em Bethesda, Maryland .
Mas um relatório recente da Arábia Saudita identificou uma única mutação missense específico em LACC1 que foi associada com uma síndrome AIJs semelhante em 13 pacientes a partir de cinco famílias consangüíneas.
Os autores, liderados por Sulaiman Al-Mayouf, MD, do Hospital Especializado Rei Faisal e Centro de Pesquisa em Riad, afirmou que suas descobertas "implicar LACC1 na patologia de doenças autoinflamatórias. "
"No passado, tem sido o caso quando havia famílias que claramente tinham síndromes inflamatórias hereditárias, que se parecia com artrite idiopática juvenil sistêmica, como NOMID, estudos genéticos identificaram os genes que causam a síndrome. Quando isso aconteceu, os casos não eram mais consideradas ser AIJs mesmo que eles compartilhavam características clínicas, "Ombrello explicou a MedPage Today.
"A situação com o LACC1 mutação é provavelmente semelhante ao que aconteceu com NOMID, onde era um fenótipo que se parecia com artrite idiopática juvenil sistêmica, mas quando identificamos a lesão molecular e começou a cavar e fazer estudos funcionais, percebemos que era um síndrome nova, diferente ", disse ele.
"Outra razão pode ser importante fazer a distinção entre as doenças monogênicas poligênica e com fenótipos semelhantes é que o prognóstico e resposta terapêutica dos pacientes não são necessariamente os mesmos. Por esta razão, fazer distinções na nomeação de tais doenças não é apenas um acadêmico exercício, pode ter implicações importantes para o atendimento ao paciente ", observou.
LACC1 : A Descoberta
Dos 13 pacientes afetados visto no centro de Riade, entre 1990 e 2013, 12 eram do sexo feminino. A idade média de início dos sintomas foi de 3,2 anos, sendo a média de idade no momento da consulta foi de 9,7 anos.
Todos tiveram a erupção eritematosa e febres cotidianas típicas de AIJs, bem como poliartrite simétrica e elevou os marcadores inflamatórios, mas organomegalias e linfadenopatia eram incomuns.
Apesar do tratamento com esteróides, metotrexato, etanercept (Enbrel), adalimumabe (Humira), tocilizumabe (Actemra) e rituximab (Rituxan), nenhum dos pacientes obtiveram remissão da doença e lesões articulares foi muitas vezes presente em pulsos e quadris.
Os pesquisadores, então, comprometeu-se a análise de ligação, a identificação de uma região no cromossomo 13 ", com um escore LOD máximo de 11,33 em rs9567217 representa a ligação mais forte até agora para AIJs."
Eles também tocaram sequenciamento exome todo, o que revelou uma mutação em homozigose no exon 4 de LACC1 . Este gene codifica a enzima de lacase, que está envolvido na ligação de cobre.
"O seu fenótipo é claramente ligada à região genômica e essa variante é claramente uma nova variante segregando com o fenótipo dentro dessas famílias. A mutação ocorreu às posições que eram evolutivamente conservadas e foi previsto para ser prejudicial", Ombrello observou.
"Os dados funcionais sobre essa variante e como isso pode causar a doença vai ser muito importante, e pode render descobertas interessantes e aprofundar nossa compreensão da biologia inflamatória", disse ele.
Inato ou adaptativo?
Outros grupos focaram se AIJs é dominada principalmente por anormalidades do sistema imune inato, com elevações de neutrófilos e macrófagos, ou o sistema imunitário adaptativo, em que a infiltração de células T é proeminente - ou ambos.
Um pesquisador de Harvard, Peter A. Nigrovic, MD , desenvolveu uma hipótese em que a doença começa como uma condição auto-inflamatória e depois evolui para uma doença auto-imune, com IL-1 desempenha um papel proeminente.
"No início de AIJ sistêmica, desregulado IL-1, a produção poderia provocar diretamente não só a febre e erupções cutâneas, mas também sinovite precoce, refletindo, principalmente, a atividade imune inata de IL-1," Nigrovic escrever na junho Arthritis & Rheumatology .
"Ongoing aberrante IL-1 a produção, então, favorecer o desenvolvimento de respostas Th17 patogênicas, inibindo a atividade das células Treg, levando potencialmente a célula T sinovite impulsionado que bem poderia apresentar apenas a dependência parcial em contínua disponibilidade de IL-1. Assim, AIJ sistêmica poderia evoluir de uma doença de caráter predominantemente autoinflammatory em uma sustentada por auto-imunidade ", sugeriu.
Uma explicação semelhante foi proposto por um grupo de pesquisadores alemães liderados por Johannes-Peter Haas, MD, PhD , do Centro Alemão de Pediatria e do Adolescente Reumatologia, em Garmisch-Partenkirchen, que constatou que, em alguns pacientes, os auto-anticorpos típicos de desenvolver doenças auto-imunes só mais tarde no curso da doença.
Eles observaram que em muitos pacientes com AIJs, os sintomas sistêmicos como febre, muitas vezes diminuir ao longo do tempo. Mas, na metade dos pacientes, o declínio da inflamação sistêmica é acompanhada pelo desenvolvimento de doenças crônicas, artrite resistente ", semelhante ao observado em outras formas de AIJ em que a auto-imunidade parece desempenhar um papel importante."
Para ver se essa aparente mudança de autoinflammation à autoimunidade foi caracterizada pelo desenvolvimento de anticorpos antinucleares (ANA) e fator reumatóide (FR), os pesquisadores acompanharam 32 pacientes por um período médio de 6 anos.
Tratamentos entre este grupo incluía os agentes modificadores da doença, convencionais, tais como o metotrexato, os inibidores de TNF, e anti-IL-1 e anti-IL-6 agentes.
Enquanto no início do estudo oito pacientes tiveram títulos de ANA de 1:80 ou mais, este número subiu para 22 na última visita ( P = 0,001). Nenhum dos pacientes eram RF positivo no início do estudo, mas 10 tiveram resultados positivos, pelo menos uma vez.
No entanto, "a presença do aumento dos títulos de autoanticorpos aqui demonstrados apoia a hipótese de que o fenótipo inflamatório inicial da AIJs pode induzir B e de células T auto-imunidade mediada por mais tarde na doença, por exemplo através da activação a jusante da apresentação de antigénios", escreveu Haas e colegas .
Ou os dois?
A publicação do artigo hypothesizing de Nigrovic que AIJs evolui a partir de uma auto-inflamatória a uma doença auto-imune foi seguido por correspondência a partir de Donato Rigante, MD, da Universidade Católica Sacro Cuore em Roma e Luca Cantarini, MD, PhD , da Universita di Siena.
Eles escreveram: "As idéias mais recentes no estudo da fisiopatologia e tratamento da AIJ sistêmica sugerem que esse transtorno deve ser desenhado longe do grupo de artrites juvenis e definitivamente incluído no grupo de síndromes autoinflamatórias adquiridos, que dia após dia continua a aumentar e inclui não hereditária síndromes febris periódicas, doenças vasculares e doenças metabólicas. "
Nigrovic respondeu , dizendo: "Parece-me que não devemos - ainda -. tornar-se muito confortável com a conclusão de que a AIJ sistêmica é uma doença auto-inflamatória Em seu uso mais preciso, este termo abrange doenças inflamatórias que surgem através de antígeno aberrantes activação independente do sistema imune. "
E, embora existam semelhanças entre AIJs e as síndromes febris periódicas hereditárias, também há diferenças, de acordo com Nigrovic: a falta de agregação familiar, início mais tardio do que nas doenças típicas autoinflamatórias, ea resolução completa da doença em alguns pacientes.
"Na verdade, a maioria das doenças inflamatórias provavelmente deve ser conceituada como residente em um contínuo auto-inflamatória auto-imune", afirmou.
Outras idéias podem vir de estudos de associação do genoma, como está sendo feito pelo grupo de Ombrello. Esses estudos levaram-no a acreditar que o paradigma para AIJs deve incluir elementos de ambos imunidade inata e adaptativa, desde o início, possivelmente envolvendo o locus HLA-DRB1 de susceptibilidade, apresentação de antígenos e células T.
"O paradigma de como eu vejo é que, em doenças que são de herança complexa, não causada por uma única mutação e não herdada como uma doença familiar, existem várias anormalidades moleculares diferentes, que contribuem para a sua patogênese. Acho que muitas vezes ele será ser o caso de que alguns elementos anormais do sistema imune inato que contribuem para autoinflammation, e algumas anormalidades do sistema imunitário adaptativo, os linfócitos e os seus receptores, que tipicamente estão na base da doença auto-imune, que coexistem. penso que doenças como AIJs e doença de Behçet , sendo que ambos são doenças inflamatórias de herança aparentemente complexo, são doenças híbridos elementos de ambos autoinflammation e auto-imunidade, abrangendo ", disse Ombrello.
Outro especialista AIJs, Elizabeth Mellins, MD , da Universidade de Stanford abordou a questão da auto-imunidade contra autoinflammatory assim:
"Eu acho que a questão é atualmente sem resposta, embora AIJs certamente não é uma doença auto-imune clássica. Enquanto não entendermos mais confinar a forma como ele se desenvolve, não estou certo, podemos dizer que é o mesmo caminho para a doença em todas as crianças diagnosticadas com AIJs . "
O grupo de Al-Mayouf e grupo Haas 'revelou qualquer relationships.Nigrovic financeiras divulgadas relações financeiras com Alkermes, Genentech, Momenta, Novartis, Baxter BioScience e.
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