Novas pistas genéticas para Gota, Susceptibilidade
Dois loci de susceptibilidade são novos para a gota, de acordo com um novo estudo.
Cinco loci de susceptibilidade de gota foram identificadas a partir de estudos de associação ampla de genoma (GWAS), potencialmente abrindo a porta para testes genéticos para selecionar a terapia apropriada para a gota, de acordo com pesquisadores japoneses. Dois destes foram identificados como novos loci gota.
Antes Gwass de gota foram realizados em casos de gota auto-referida. No estudo japonês, um GWAS foi realizada apenas em caso de gota clinicamente definidos, seguindo-se uma investigação sobre a relação entre a variação genética e tipos clínicos de gota.
Os pesquisadores realizaram um GWAS de 945 casos de gota clinicamente definida de ambulatórios gota no Japão e 1.213 controles do sexo masculino com ácido úrico normal (≤7.0 mg / dL), de acordo com os achados em Annals of the Rheumatic Diseases .
Um total de 123 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) passou o limiar de significância na fase GWAS e foram utilizados para as análises subseqüentes. Destes, 16 SNPs foram selecionados para a genotipagem de um estudo realizado em 1048 replicação casos e 1.334 controles.
SNPs em três loci mostraram evidências de associações ao nível de significância de todo o genoma:
- rs2728125 de ABCG2 (odds ratio [OR] 2,05)
- rs3775948 de SLC2A9 (OR 1,64)
- rs2188380 de MYL2-CUX2 (OR 1,78)
Os ABCG2 e SLC2A9 genes são genes transportadores de urato de absorção e excreção de urato urato renal, respectivamente, e foram anteriormente descritos como loci genético associado com níveis séricos elevados de ácido úrico por Gwass. MYL2-CUX2 é um gene associado com colesterol e diabetes mellitus. Estes três SNPs foram replicadas com sucesso no estudo de replicação: rs2728125 (OR 2,03), rs3775948 (OR 1,57) e rs2188380 (OR 1,73).
Dois SNPs adicionais mostraram associações significativas:
- rs1260326 de GCKR (p = 2,8 x 10 -6 ; OU 1.32)
- rs4073582 de CNIH-2 (p = 1,6 x 10-4 ; OR 1,55).
"O presente estudo revelou pela primeira vez que três loci ( GCKR, MYL2-CUX2 e CNIH-2 ) foram associados com a gota ao nível de significância de todo o genoma. Em particular,MYL2-CUX2 e CNIH-2 são novos loci para a gota ", escreveram os autores.
Eles já descobriram que os alelos de risco de rs72552713 e rs2231142 de ABCG2 residir em diferentes haplótipos, indicando riscos independentes de gota.
Outras investigações do efeito cumulativo de alelos de risco para os cinco loci significativa descobriram que os indivíduos com cinco ou mais alelos de risco tiveram um risco aumentado de gota em comparação com os indivíduos com menos de quatro alelos de risco. "Quanto mais alelos de risco em um indivíduo, maior será o risco de gota", os pesquisadores notaram.
A análise subtipo de gota revelou que associações de dois SNPs não sinônimas de ABCG2(rs72552713 e rs2231142) eram mais fortes para a sobrecarga renal (ROL) subtipo de gota (OR 4,35 e 3,37, respectivamente) do que para a excreção renal sob (RUE) subtipo (OR 1,28 e 1,88, respectivamente).
SLC2A9 desempenha um papel importante na reabsorção renal de ácido úrico e é um gene causal para renal hipouricemia tipo 2. A associação de rs3775948 de SLC2A9 foi mais forte para o subtipo RUE (OR 1,94) do que para o subtipo ROL (OR 1,38).
MLY2 mutação está associada com cardiomiopatia e metabolismo de colesterol de lipoproteína de alta densidade, enquanto CUX2 regula a progressão do ciclo celular, desempenha um papel importante no desenvolvimento neural, e está associada com diabetes do tipo 1. "Assim, rs2188380 de MYL2-CUX2 mostrou associação com a gota porque MYL2 e CUX2 pode influenciar essas vias metabólicas ", de acordo com os autores.
A maioria dos genes relacionados com a gota também estão associados com ácido úrico, observam os pesquisadores. Enquanto a meta deste estudo foi identificar romance loci risco gota, usando gota e controles clinicamente definida com níveis de ácido úrico normais, futuras investigações com diferentes desenhos de estudos são necessários para identificar loci gota associada a deposição de cristais e inflamação. A falta desses dados no estudo atual foi uma limitação importante.
Os autores acrescentaram que "os testes genéticos para a gota pode muito bem ser introduzido em futuros diagnósticos complementares. Por exemplo, pacientes com alelos de risco para ROL-tipo gota seria dado inibidores da síntese de urato, tais como alopurinol e febuxostat, enquanto os pacientes com alelos de risco para RUE- tipo gota seria administrado agentes uricosúricos incluindo benzbromarona e lesinurad, um inibidor de reabsorção de ácido úrico seletiva que acaba de terminar seu estudo de fase III ".
O estudo foi financiado por doações do Ministério da Educação, Cultura, Desporto, Ciência e Tecnologia (MEXT) do Japão, o Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão, o Ministério da Defesa do Japão, a Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência, a Fundação Memorial Kawano Masanori de Promoção de Pediatria e da Fundação do Japão Research Gout. O Japão Projeto BioBank e Estudo J-MICC foram apoiados por MEXT do Japão.
Três dos autores relatam ter uma patente pendente com base no trabalho relatado neste estudo.
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