Otezla decepciona na AR
Eficácia de Apremilast na artrite reumatóide não é diferente de placebo.
A fase oral da fosfodiesterase 4 inibidor Apremilast (Otezla) não conseguiu cumprir o objectivo primário de eficácia em um estudo de pacientes com artrite reumatóide (AR) Fase II.
Em um estudo multinacional, que incluiu 237 pacientes com AR de longa data, a proporção de pacientes que alcançaram uma melhoria de 20% de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR 20) por semana 16 não foi estatisticamente diferente entre os pacientes que foram randomizados para receber Apremilast , 20 mg / dia, 30 mg / dia, ou placebo (28%, 34%, 35%), de acordo com Mark C. Genovese, MD , da Universidade de Stanford, em Stanford, na Califórnia., e colegas.
Em comparação com placebo, esta diferença na resposta ACR20 foi -7% para o menor Apremilast dose ( P = 0,3134) e -1% para a dose mais elevada ( P = 0,8721), os pesquisadores relataram on-line em Artrite e Reumatologia.
"Porque a significância estatística não foi alcançada no endpoint primário, não poderia ser declarada por quaisquer desfechos secundários", eles afirmaram.
Resultados pré-clínicos com o Apremilast mostraram-se promissoras no tratamento da doença inflamatória, e tem sido aprovado para artrite psoriática e moderada a gravepsoríase em placas .
Ao contrário de outras terapias novas, Apremilast não se destina a um único mediador como fator de necrose tumoral-alfa, mas modula citocinas anti-inflamatórias e pró-inflamatórios.
"Tem havido um grande número de ensaios, recentemente, que mostraram que as drogas que atuam na artrite psoriática pode não funcionar em RA, tais como os inibidores de IL-17", disse John J. Cush, MD , do Instituto de Pesquisa Baylor em Dallas, que não esteve envolvido no estudo.
"Apremilast tem uma infinidade de efeitos que o tornam menos específico. Inibe a função de certas citocinas ', mas ele faz uma série de coisas diferentes de uma forma muito modesta. Enquanto que pode trabalhar para a doença psoriática, que certamente não parecem ser tão eficaz para a AR, "Cush disse MedPage Today.
The Trial RA Falha
Para determinar se os benefícios observados nessas outras doenças pode estender-se a RA, Genovese e colegas realizaram um estudo duplo-cego, envolvendo pacientes de 42 centros em três países.
A idade média dos participantes foi de 57 anos, e mais de três quartos eram mulheres.Quase todos eram brancos.
Duração da doença média foi de cerca de 10 anos. Número médio de articulações edemaciadas e dolorosas foram 15 e 24, respectivamente.
Um terço dos pacientes já usaram pelo menos um produto biológico, e dose de metotrexato linha de base foi de 16,6 mg / semana.
Os primeiros 6 meses do estudo consistiu em uma fase controlada por placebo, com a primeira semana exigindo dose de titulação de 20 ou 30 mg. Aqueles que não tinha melhorado em pelo menos 20% na semana 16 passou a escapar cedo com Apremilast 20 mg, se eles estavam recebendo placebo ou a continuar sua dose original de tratamento ativo. Na semana 24, os doentes tratados com placebo restantes foram transferidos para a dose de 20 mg.
A segunda fase foi uma continuação de 28 semanas de tratamento ativo duplo-cego, e na semana seguinte 52, o estudo planejado para acompanhar os pacientes sobre o seu tratamento atribuído por mais um ano.
No entanto, o estudo foi terminado no início, de modo a análise dos dados consiste de 52 semanas.
Na semana 24, resultados semelhantes foram observados para os 20 mg, 30 mg e placebo para outros desfechos clínicos secundários, tais como uma melhoria de 70% ACR (2,4%, 5,3% e 3,8%), alteração na contagem de articulações inchadas (-5, -6, e -5), e mudança na Saúde Assessment Questionnaire Disability Index (-0.08, -0.23, e -0,07).
Para terminais estruturais, exames de ressonância magnética em um subgrupo de pacientes descobriram que a maioria dos pacientes não teve piora do estreitamento do espaço articular ou osso erosões na semana 16 ou 24, e em radiografias maioria dos pacientes manteve-se estável, apesar de maiores alterações foram observadas nos escores radiográficos no 30 grupo-Mg.
Durante os primeiros seis meses do estudo, os eventos adversos foram relatados por 67%, 61% e 52% dos doentes tratados com 20 mg, 30 mg e placebo. Os mais comuns foram náusea, diarreia, infecções do trato respiratório superior, e dor de cabeça; mais foram leves ou moderados.
A perda de peso superior a 5% do peso corporal foi relatado durante a fase controlada por placebo em 15% daqueles com 20 mg, 13% das pessoas em 30 mg, e em 3% daqueles que receberam placebo.
Os eventos adversos graves durante os primeiros seis meses foram experimentados por 11 pacientes (seis em 20 mg, quatro em 30 mg, e um com placebo), e 23 pacientes apresentaram eventos graves durante todo o período de tratamento de 52 semanas.Estes incluíram apendicite, colelitíase, e ataque isquêmico transitório.
Havia também três infecções graves, dois dos quais (celulite e resistente à meticilinaStaphylococcus aureus abscesso nasal) ocorreram durante a fase controlada por placebo e foram considerados como possivelmente relacionados com o tratamento.
Sem grandes eventos cardíacos adversos ocorreram, e três neoplasias desenvolvidas, uma no grupo de 30 mg e dois no grupo de 20 mg.
Não houve casos de linfoma e nenhuma morte.
"O presente estudo não demonstrou uma redução estatisticamente significativa nos sinais e sintomas de RA para qualquer dose Apremilast em comparação com placebo, quando adicionado a doses estáveis de metotrexato em pacientes com AR ativa que não responderam ao metotrexato", Genovese e colegas concluíram .
Estudos RA Hoje
"Este julgamento foi prejudicada desde o início por um placebo de alto desempenho", disse Cush.
"O velho padrão de espera de uma resposta placebo 20% provavelmente não é mais apropriado em RA. Quando havia um monte de pacientes com doença descontrolada e poucas opções de tratamento, que muitas vezes viu respostas placebo de 20% ou menos. E para a artrite psoriática grave , em anos anteriores, a única droga que poderia tomar era metotrexato, mas quando eles começaram a fazer os testes de TNF, a resposta ao placebo foi muito baixa, na casa de um dígito ", explicou.
Mas hoje, existem várias opções de tratamento, há menos pacientes disponíveis para ensaios clínicos, e muitos pacientes tiveram várias terapias diferentes, por isso a taxa de placebo fundo vai ser maior, observou.
"O resultado deste estudo foi realmente um produto dos tempos", disse ele.
Outro fator que contribui para a falta de sucesso neste estudo é que o Apremilast é uma droga eficaz, mas não é tão forte como o metotrexato ou outras terapias atuais em artrite psoriática.
"Então, embora seja comercializada para os doentes com artrite psoriática activa e psoríase em placas moderada a grave, cada conselheiro e principal especialista disse que o Apremilast é uma droga que eles usariam na doença leve a moderada", disse ele.
Na artrite psoriática, os pacientes com doença mais grave, mais extensa poliartrite, e doença de pele pior estão dispostos a ir em outras terapias, observou.
Uma preocupação adicional está a estudar um fármaco tal como este em doentes que tenham tido resposta inadequada ao metotrexato. Em todos os ensaios de resposta incompleta metotrexato, os tratamentos foram bem sucedidos quando a droga era forte o suficiente para superar o metotrexato por conta própria.
"Mesmo as pessoas que não respondem ao metotrexato mostrar uma colisão na eficácia quando eles não sabem o que estão começando, para que possam ter uma resposta placebo de 30% para 40%. Mas neste estudo, que teve pacientes que estavam metotrexato respondedores incompletas ou parciais, além de uma droga que só é eficaz na doença leve a moderada, e um potencial maior do que a taxa de resposta placebo esperado, então eu não estou surpreso que não funcionou na AR ", disse Cush.
O estudo foi patrocinado pela Celgene Corporation. Alguns co-autores são funcionários da empresa.
Genovese e alguns co-autores declararam relações relevantes com Celgene.
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