Mutação descobriram que causa a doença rara
Os pesquisadores também confirmam o papel de ácidos nucléicos
- 28 de março de 2016
- UT Southwestern Medical Center
- Uma mutação que causa uma doença sistémica rara conhecida como X-linked desordem reticulada pigmentada (XLPDR) foi descoberto e, significativamente, o mecanismo celular inesperada através da qual a mutação causadora da doença.
HISTÓRIA COMPLETA
pesquisadores UT Southwestern Medical Center descobriram uma mutação que causa uma doença sistêmica rara conhecida como desordem ligada ao X reticulada pigmentar (XLPDR) e, significativamente, o mecanismo celular inesperada pelo qual a mutação causa a doença.
Para Tom Vansyckle, que sentou-se com seus filhos em tantos quartos de hospital e ler cada palavra que ele poderia encontrar sobre XLPDR por duas décadas, foi um momento de emoção quando o Dr. Andrew Zinn, decano da UT Southwestern Graduate School of Biomedical Sciences, disse-lhe que a mutação genética ligada ao transtorno de seus filhos havia sido encontrado.A pesquisa aparece na Nature Immunology .
"Parecia um sonho", disse Vansyckle. "Eu liguei para o Dr. Zinn na manhã seguinte e perguntou-lhe: 'Isso é realmente real ou sonhei que isso aconteceu?' "
Os sintomas de XLPDR, uma doença ligada ao cromossoma X hereditária, incluem pigmentação manchada pele, características faciais incomuns, incapacidade de suar, e infecções pulmonares bacterianas recorrentes. A condição também provoca cicatrizes da córnea, conduzindo à cegueira em muitos pacientes. Actualmente, os doentes são tratados para XLPDR suas infecções pulmonares do mesmo modo que pacientes com fibrose cística, com hospitalizações e cursos de uma semana de antibióticos. Para a perda de visão, transplante de córnea tem sido experimentado em alguns casos, com resultados decepcionantes.
Embora os resultados do estudo não se traduzem em uma cura imediata para os pacientes, como o Vansyckles, eles são promissores para o desenvolvimento de terapias orientadas para a mutação agora conhecido que faz com que XLPDR: o gene Pola1, uma enzima principal envolvida na replicação do DNA. Este gene tem sido conhecido para codificar um componente essencial em uma enzima envolvida na replicação de ADN, a alfa polimerase de ADN, mas a pesquisa revelou um segundo papel surpreendente para o gene.
Dr. Zinn, também um professor de medicina interna e na McDermott Centro de Eugene para o Crescimento e Desenvolvimento Humano, começou a trabalhar para identificar a mutação genética que causa esta doença depois que ele conheceu a família Vansyckle de Waco. Embora Dr. Zinn estreitou a localização genética da mutação, durante anos ele foi incapaz de localizá-lo com precisão através de técnicas padrão. Whole-sequenciação do genoma trouxe a resposta. A mutação, como se viu, não estava em um exão - uma parte de um gene que codifica para proteínas - mas sim em uma seção intron não codificante do DNA.
"Os genes são como contas em um colar, com as contas que representam exons que são emendados juntos depois as peças intermediárias de corda, ou íntrons, são cortados fora. Como a maioria das mutações causadoras de doenças conhecidas afetam as proteínas, os geneticistas normalmente estão focados em exons ", explicou Dr. Zinn. "Esta mutação resulta intrão no splicing aberrante, diminuindo a expressão da proteína Pola1."
Na fase seguinte do estudo, os investigadores tentaram compreender como a mutação genética levaram ao fenótipo da doença, incluindo a imunodeficiência e inflamação espontânea de vários órgãos que ocorrem.Dr. Ezra Burstein, professor associado de medicina interna e Biologia Molecular, e Dr. Petro Starokadomskyy, cientista da pesquisa, feita uma ligação entre a deficiência de Pola1 e uma reação imunológica no citoplasma, ou porção de fluido, de células.
"Quando você examinar células de pacientes XLPDR sob o microscópio, parece que eles estão constantemente respondendo a uma infecção viral. Mas, na realidade, eles não estão infectados com qualquer coisa", disse o Dr. Starokadomskyy. "Curiosamente, esses pacientes em vez de obter infecções bacterianas e fúngicas repetidas, especialmente nos pulmões. É como se seus corpos estão esgotados por alarmes antivirais constantes, e assim eles não podem responder a ameaças reais."
Os investigadores localizaram a causa deste estado incomum como a ativação constante da via interferon - principal sistema celular do corpo para combater infecções virais.
"É sabido desde há 70 anos que Pola1 desempenha um papel na cópia de ADN durante a divisão celular no núcleo da célula, mas agora que identificaram uma segunda função para Pola1 para acalmar as respostas imunitárias que ocorrem no citoplasma da célula ", disse Burstein.
"Estes pacientes são ambos inflamado e imunodeficientes, ao mesmo tempo. Eles têm uma assinatura de autoinflammation que é muito semelhante às doenças que envolvem mutações nas enzimas do metabolismo do ácido nucleico. A nossa investigação revelou um papel para esta polimerase replicativa como um modulador de activação interferão através da geração de RNA: híbridos de DNA no citoplasma das células ", disse o Dr. Burstein.
As principais vias para ativar a produção de interferon começar com o reconhecimento de ácidos nucleicos estranhos, um processo pelo qual as células normalmente detectar vírus. A pesquisa demonstra que a geração de ARN citosólicos: híbridos de ADN modula a sensibilidade dos sensores celulares. Quando os níveis de ARN citosólica: ADN são reduzidos, como é o caso em XLPDR, células se espontaneamente activada, desencadeando as primeiras etapas que conduzem à doença.
Em todo o mundo, apenas 14 famílias são conhecidos por terem XLPDR, embora possa haver outros que foram diagnosticadas, como os irmãos Vansyckle inicialmente eram, com fibrose cística. Durante anos, os pesquisadores da UT Southwestern foram coleta de informações sobre as famílias com XLPDR de todo o mundo.
Tyler Vansyckle, 25, que é um entusiasta do jogo de vídeo, e seu irmão artsy Spencer Vansyckle, 20, que escreve poesia, eram ambos nascidos com a doença, apesar de ter sido algum tempo antes de sua condição foi diagnosticada. Porque eles sofreram tantas infecções pulmonares, os médicos pensaram que os meninos tinham fibrose cística, até um dermatologista, notando sua coloração da pele incomum, pesquisou os seus "sardas reversa" e diagnosticada corretamente XLPDR. Foi então que o Dr. Zinn começou a trabalhar com a família Vansyckle, buscando a causa genética desta doença extremamente rara.
Além finalmente revelando uma causa da doença, a pesquisa da UT Southwestern sugere uma potencial rota de tratamento. "Encontrar uma maneira de bloquear ou retardar a via interferon poderia um dia ajudar esses pacientes", disse Burstein.
Sabendo que a compreensão médica sobre a condição de seus filhos está avançando - e mesmo apenas saber que há outros no mundo com esta doença - é reconfortante para Tom Vansyckle. "Durante anos, pensávamos que eram os únicos no mundo", disse ele.
Além disso, identificar a mutação significa que as meninas em famílias com XLPDR podem ser rastreados para ver se eles são portadores.
Fonte da história:
O post acima é reproduzido a partir de materiais fornecidos pelo UT Southwestern Medical Center . Nota: Os materiais podem ser editadas para o índice e comprimento.
Jornal de referência :
- Petro Starokadomskyy, Terry Gemelli, Jonathan J Rios, Chao Xing, Richard C Wang, Haiying Li, Vladislav Pokatayev, Igor Dozmorov, Shaheen Khan, Naoteru Miyata, Guadalupe Fraile, Prithvi Raj, Zhe Xu, Zigang Xu, Lin Ma, Zhimiao Lin, Huijun Wang, Yong Yang, Dan Ben-Amitai, Naama Orenstein, Huda Mussaffi, Eulália Baselga, Gianluca Tadini, Eyal Grunebaum, Adrijan Sarajlija, Konrad Krzewski, Edward K Wakeland, Nan Yan, Maria Teresa de la Morena, Andrew R Zinn, Ezra . Burstein ADN polimerase-α regula a activação de interferões do tipo I, através de RNA citosólica: a síntese de ADN . Nature Immunology , 2016; DOI: 10.1038 / ni.3409
Cite esta página :
UT Southwestern Medical Center. "Mutation descobriram que causa a doença rara: Os pesquisadores também confirmam o papel de ácidos nucleicos." ScienceDaily. ScienceDaily, 28 de março de 2016. <www.sciencedaily.com/releases/2016/03/160328114640.htm>.
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