Biologicos Presas a Perfurações gastrointestinais na AR
Mais do dobro do risco com Xeljanz ou Actemra versus anti-TNF
Os pacientes com artrite reumatóide, tratado com tofacitinib (Xeljanz) ou Tocilizumab (Actemra) tiveram um risco mais do que duas vezes maior de menor perfuração gastrointestinal (GI) em comparação com aqueles com factor de necrose tumoral (TNF), os investigadores relataram.
Entre os pacientes nos bancos de dados do Medicare e Marketscan, as taxas de risco para perfuração inferior do trato gastrointestinal foram 3,24 (IC 95% 1,05-10,04) para tofacitinib e 2,55 (95% CI 1,16-3,73) para tocilizumab em comparação com os usuários anti-TNF após ajuste para fatores como idade, sexo, refluxo gastroesofágico, diverticulite e uso de esteróides orais e medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs), de acordo comJeffrey R. Curtis, MD, MPH , da Universidade do Alabama em Birmingham, e colegas.
"Esta taxa mais elevada visto com ambos os agentes sugere que ele é ou como essas drogas são usadas - É pacientes que são falhas de inibidores de TNF, mais outro fator inaparente - ou que ambos são capazes de inibir a interleucina-6 ?," disse John Cush, MD , diretor de reumatologia clínica no Instituto de Investigação Baylor, em Dallas, que não esteve envolvido no estudo.
"Outras semelhanças entre os dois agentes incluem efeitos sobre enzimas hepáticas, o metabolismo do colesterol, citopenias, e um risco muito baixo de tuberculose em comparação com os inibidores de TNF", disse Cush MedPage Today.
"Perfuração gastrointestinal é um evento adverso raro, mas grave. Tem sido relatado que os pacientes com artrite reumatóide (AR) poderão estar particularmente em risco", escreveu Curtis e seus colegas no Arthritis & Reumatologia .
No entanto, a maioria destes eventos ocorreram entre os pacientes sobre os AINE e envolveram o trato GI superior.
Durante os ensaios clínicos conduzidos para a interleucina (IL) -6 programa de desenvolvimento tocilizumab inibidor, 26 casos de perfurações gastrointestinais inferioresforam relatadas nos grupos de tratamento ativo em comparação com nenhum entre os controles.
Tofacitinib é um inibidor da JAK1 e 3, que foi aprovado em 2012 para o RA. "Dada a natureza pleiotrópico desta molécula e outros inibidores selecionados de JAK1, JAK2, JAK3, ou de tirosina proteína quinase 2, com algum efeito a jusante de IL-6 de sinalização, o potencial para um aumento do risco de perfuração GI existe," Curtis e colegas escrevi.
Portanto, para avaliar a possibilidade de que GI risco de perfuração poderia ser aumentada com estes agentes na prática do mundo real, eles analisaram dados de Medicare para os anos 2006 a 2013 e de Marketscan 2010-2014.
Exposições de interesse incluído o tratamento com tocilizumab ou tofacitinib, abatacept (Orencia, um modulador selectivo de um sinal co-estimulatório necessário para a activação de células T), ou o rituximab agente de empobrecimento de células B (Rituxan), com os inibidores de TNF actualmente disponíveis quanto referência. O desfecho primário foi hospitalização por perfuração GI.
A coorte incluiu 115,044 pacientes a partir de inibidores de TNF, 31.214 a partir de abatacept, 11.705 em tocilizumab, 4755 em tofacitinib, e 4.391 em rituximab.
Cerca de 80% eram mulheres. A média de idade no grupo Medicare foi de 63,7 anos, enquanto para aqueles em Marketscan era de 52,2 anos. Os pacientes que receberam abatacept tendiam a ser mais velhos do que aqueles que receberam inibidores de TNF, enquanto que aqueles que receberam tofacitinib ou rituximab eram mais jovens.
Os pacientes que receberam tocilizumab, abatacept e rituximab tinham menos probabilidade de estar no AINEs, enquanto que aqueles tratados com tocilizumab ou rituximab mais comumente estavam tomando esteróides doses mais elevadas.
Houve 16 casos de hospitalização por perfuração superior ou inferior GI entre os pacientes tratados com tocilizumab, para uma taxa de incidência de 1,55 (IC 95% 0,95-2,54) por 1.000 doentes-ano, e três casos entre pacientes que receberam tofacitinib, para uma taxa de incidência de 1,29 (IC 95% 0,42-3,99) por 1.000. Entre os consumidores de anti-TNF, havia 109 eventos, para uma taxa de incidência de 0,84 (IC de 95% 0,69-1,01) por 1,000.
Mais de 60% das perfurações foram no tracto GI inferior, mas entre os pacientes tratados com tocilizumab, 81% estavam no tracto GI inferior em comparação com 54% entre os doentes tratados com inibidores de TNF ( P = 0,04).
Para os fármacos individuais, as taxas de incidência de menores perfurações do trato GI por 1.000 pacientes-ano foram 1,29 para tofacitinib, 1,26 para tocilizumab, 0,76 para abatacept, 0,73 para rituximab, e 0,46 para os inibidores de TNF.
Na análise multivariada, os fatores que foram associados com perfurações do trato mais baixas foram:
- A idade avançada: HR 1,16 para cada 5 anos (IC 95% 1,10-1,22)
- Diverticulite e outros distúrbios GI: HR 3,25 (IC de 95% 1,62-6,51)
- dose de prednisona acima de 7,5 mg / dia: HR 2,24 (95% CI 1,36-3,70)
A mortalidade global entre os pacientes com esse evento adverso foi de 16%. Entre os 75 pacientes do grupo de Medicare com uma perfuração do trato inferior, 21,3% morreram no hospital e outros 24% sucumbiu dentro de 3 meses de alta. Entre os 33 pacientes com uma perfuração Marketscan inferior, um paciente (3%) morreram no hospital.
Curtis e colegas notar-se que as diferenças de risco relativo para GI inferior perfurações nos vários grupos de tratamento eram pequenos. "Ainda assim, mesmo que incomuns, GI perfuração é um evento adverso caro e potencialmente com risco de vida", afirmaram.
"A incidência de complicações do tracto superior GI associados ao fármaco é bem reconhecida, pelo menos no que diz respeito aos AINEs, mas complicações do tracto GI inferior são menos bem compreendidas, apesar de algumas evidências sugerem que a toxicidade relacionada com a droga pode estender-se para o tracto GI inferior. O mecanismos pelos quais a doença-modificando drogas anti-reumáticas e biológicos podem levar a perfurações do tracto GI inferior podem incluir prejuízos em defesas do hospedeiro ", explicaram.
As limitações do estudo incluíram inabilidade dos autores para verificar casos clinicamente ea possibilidade de fatores de não serem incluídos nas bases de dados administrativas de confusão.
Os pesquisadores concluíram que os riscos para a perfuração poderia ser motivo de preocupação, principalmente em pacientes mais velhos, aqueles com comorbidades e aqueles que tomam altas doses de prednisona, mas que este risco "é claramente apenas uma consideração na avaliação do perfil geral de risco-benefício de escolher um terapia específica ".
Os autores declararam relações relevantes com Amgen, Abbvie, MBS, Crescendo, Janssen, Pfizer, Roche, UCB, Corrona, a segurança da droga e da Rede Eficácia e da Canadian Institutes of Health Research.
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