Anticorpos enzima de ativação Revelado como marcador para a forma mais grave da artrite reumatóide
22 de maio de 2013 - Em uma série de experimentos de laboratório destinados a desvendar o funcionamento de uma enzima chave amplamente considerado como um possível gatilho da artrite reumatóide, os pesquisadores da Johns Hopkins descobriram que, nos casos mais graves da doença, o sistema imunológico torna um único subconjunto de anticorpos que têm uma função de promoção da doença.
Reportagem na revista Ciência Translational Medicine on-line 22 de maio, a equipe da Johns Hopkins descreve como ele descobriu o romance anticorpos para peptidylarginine deiminase 4 ou PAD4, em amostras de sangue de pessoas com inflamação agressivo e danos do tecido conjuntivo.
Pesquisadores dizem que a presença dos chamados PAD3/PAD4 anticorpos com reactividade cruzada, pode servir como a base para o primeiro teste de diagnóstico específico do anticorpo para distinguir aqueles com artrite reumatóide grave daqueles com formas menos agressivas da doença.
"A identificação precoce de um subgrupo de pacientes com artrite reumatóide grave poderia beneficiar sua saúde, já que estes pacientes poderiam começar a terapia medicamentosa agressiva imediatamente e encontrar a opção de tratamento mais eficaz", diz o investigador principal do estudo Antony Rosen, MD Rosen, diretor de reumatologia ea Mary Betty Stevens Professor no Hopkins School of Medicine da Universidade Johns, diz que um terço, ou 1 milhão dos mais de 3 milhões de americanos - a maioria mulheres - estima-se que a artrite reumatóide tem uma forma agressiva da doença.
No estudo, os anticorpos estavam presentes - em 18 por cento de 44 amostras de fluido a partir de uma colecção de investigação e em 12 por cento de um outro conjunto de 194 - mas apenas em pessoas com casos severos de artrite reumatóide. Pesquisas anteriores mostra que as pessoas com a doença mais agressiva são menos propensos a responder ao tratamento com anti-inflamatórios esteróides e outras drogas.
Um exame dos prontuários dos pacientes revelou que 80 por cento dos pacientes com o anticorpo viu sua doença piorar em relação ao ano anterior, enquanto apenas 53 por cento sem o anticorpo apresentaram progressão da doença. Na comparação entre as médias das articulações danificadas doença, os pesquisadores descobriram que aqueles com o anticorpo teve um agravamento médio de articulações e ossos por um placar de 49. Aqueles que não têm o anticorpo teve uma degradação média em sua pontuação de 7,5, indicando que a doença muito mais suave.
Em uma descoberta relacionada, a equipe da Johns Hopkins descobriram também como os PAD3/PAD4 auto-anticorpos de reação cruzada pode contribuir para uma doença mais grave, erosiva na artrite reumatóide. A equipa realizada uma série de experiências para avaliar os efeitos dos anticorpos na PAD4 em resposta a vários níveis celulares de cálcio, em que as enzimas DAP dependem.
Experiências laboratoriais demonstraram que os anticorpos PAD4 aumentar grandemente a função da enzima aos níveis baixos de cálcio, normalmente presente em células humanas.Os resultados mostraram que a actividade PAD4 era 500 vezes maior na presença de anticorpos que quando estavam ausentes. Ensaios de anticorpo e estruturas químicas »enzimas posteriores mostraram que os anticorpos se ligam a PAD4 na mesma região como o cálcio, sugerindo que os investigadores que os anticorpos podem ser substituir o cálcio na activação da enzima.
De acordo com Rosen, a série de experimentos, que levou dois anos para ser concluído, representa a primeira evidência de um anticorpo que tem um papel direto na geração de alvos da resposta imune, ou auto-antígenos, na artrite reumatóide.
"Nossos resultados sugerem que as drogas inibindo a enzima PAD4 pode ter benefício real em pacientes com artrite reumatóide grave e representam um importante campo de estudo para a investigação de novos tratamentos e alternativas", diz o investigador principal do estudo e bióloga Erika Darrah, Ph.D.
Darrah diz que a equipe próximos planos de monitorização a longo prazo da artrite sofrem para descobrir quando o anticorpo aparece pela primeira vez no sangue, e quando a intervenção pode ter um impacto máximo na prevenção ou parando a progressão da doença. A equipa também planos mais experiências para ver se o anticorpo está a tomar o controlo da química das vias normalmente utilizadas por outras proteínas celulares para controlar PAD4 da sensibilidade ao cálcio.
Apoio financeiro para este estudo foi fornecido pelo National Institutes of Health, e correspondente número de concessão T32-AR048522, o Colégio Americano de Reumatologia, a Donald B. e Dorothy L. Foundation Stabler e Hospital Memorial Sibley.
Além de Rosen e Darrah, outros pesquisadores da Johns Hopkins envolvidos neste estudo foram Jon Giles, MD; Michelle Ols, Ph.D., e Felipe Andrade, MD, Ph.D. Assistência à investigação adicional foi fornecida por enzymologist Herbert Bull, Ph.D.
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Notícia:
A história acima é reproduzida a partir de materiaisfornecidos pela Johns Hopkins Medicine .Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão. Para mais informações, entre em contato com a fonte citada acima.
Jornal de referência :
- E. Darrah, JT Giles, ML Ols, HG Bull, F. Andrade, A. Rosen. artrite reumatóide erosiva está associado com anticorpos que ativam PAD4, aumentando a sensibilidade de cálcio . Science Translational Medicine , 2013; 5 (186): 186ra65 DOI: 10.1126/scitranslmed.3005370
Nota: Se nenhum autor é dado, a fonte é citada em seu lugar.
