Tasigna mostra a promessa em Esclerose Sistêmica
Escores de pele melhorou em 12 meses, mas a tolerabilidade limitado pelo prolongamento QTc leve
Pacientes com esclerose sistêmica difusa cedo (ES) mostrou sinais de melhora significativa após 6 e 12 meses de tratamento com nilotinib (Tasigna), de acordo com um open-label, estudo piloto.
Dez pacientes com mais cedo e ativa ES difusa, cuja mediana doença duração foi 0,7 anos e cuja modificados Scores Pele Rodnan foram piora no mês anterior ao início do tratamento, recebeu nilotinib, por 12 meses, informou Jessica K. Gordon, MD, de o Hospital for Special Surgery, em Nova York, e seus colegas.
Entre sete pacientes que completaram o tratamento, os escores de pele Rodnan modificados significativamente melhorada por uma média de 4,2 pontos (16%) em 6 meses e por uma média de 6,3 pontos (23%) em 12 meses (P = 0,02 e P = 0,01 , respectivamente), que escreveu em Arthritis Research & Therapy.
O tratamento com o segundo inibidor da tirosina quinase geração aprovado em os EUA para a leucemia mielóide crônica foi razoavelmente bem tolerada, acrescentaram.
"Este documento é o primeiro relatório publicado sobre o uso do nilotinib para o tratamento da ES difusa cutânea", escreveu o grupo, acrescentando que o "achado clínico de melhores escores de pele Rodnan modificados em um grupo de pacientes com tais precoce e dcSSc ativo é digno de mais e mais definitiva estudo. "
Os pacientes foram recrutados a partir de Novembro de 2010 a Dezembro de 2011.
Duração da doença foi inferior a 3 anos desde que os pacientes experimentaram seu primeiro sintoma relacionado-ES diferente do fenômeno de Raynaud. Escore basal da pele Rodnan modificado média foi de 30.
Os pacientes foram excluídos se tivessem uma linha de base QT corrigido (QTc) no eletrocardiograma acima de 450 ms.
Nilotinibe foi iniciada a uma dose de 200 mg uma vez por dia durante a primeira semana, após o que foi titulada até 200 mg, duas vezes por dia durante 3 semanas, e, em seguida, a 400 mg duas vezes por dia.
Os autores relataram que o médico apreciação global melhorou significativamente, passando de 62,5 para 40,2 no início do estudo em 6 meses e para 32,3 aos 12 meses (P = 0,0033 e P = 0,0013, respectivamente).
Cerca de 71 foram relatados eventos adversos, dos quais 92% eram de grau 1 ou 2, com apenas dois eventos adversos sérios reportados durante o intervalo do estudo.
Os doentes que tiveram uma diminuição na pontuação Rodnan pele de mais de 20% da linha de base aos 12 meses foram classificados como melhoradores.
Estes correctivos foram mais claramente definidos por ter alta expressão de genes associados com a transformação do receptor do factor de crescimento beta (TGFBR) e beta receptor do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGFRB) de sinalização no início do tratamento em comparação com aqueles que não melhorou e que não tinha provas de activação de genes.
Este esquema de titulação foi escolhido de modo a observar quaisquer efeitos secundários relacionados com a dose, os autores notaram.
No mês antes de se iniciar a medicação, 70% dos pacientes tiveram um aumento na pontuação Rodnan pele de 2,9 pontos em comparação com o mês anterior (P = 0,02).
Dois pacientes tiveram que interromper nilotinib durante o primeiro mês de tratamento devido ao grau 1 ou 2 prolongamento do intervalo QTc, e um terceiro doente interrompeu o tratamento devido a progressão da doença da artéria coronária pré-existente.
"Nós identificamos 25 percursos que eram altamente diminuiu significativamente em melhoradores de pós-tratamento, incluindo várias vias de resposta do sistema imunológico, como a interleucina e interferon sinalização", os pesquisadores observaram.
No entanto, eles estavam interessados principalmente nos TGFBR e PDGFRB vias por causa de sua relevância para a fibrose na ES e sua convergência no c-Abl, um alvo de nilotinib, disseram os autores.
Após a análise da expressão de TGFBR e PDGFRB sinalização conjuntos de genes em seis completaram, os pesquisadores observaram que ambas as vias foram significativamente maiores no início do estudo em pacientes que melhoraram o tratamento em comparação com aqueles que não o fizeram (P <0,0001 para ambos os conjuntos de genes).
Além disso, a expressão do gene em ambas as vias diminuiu significativamente pós-tratamento em melhoradores (P <0,0001 para ambos os conjuntos de genes).
Estes resultados indicam que um biomarcador de TGFBR sinalização poderia ser útil para a estratificação de biomarcadores, juntamente com as intrínsecas subconjuntos de expressão de genes para identificar os doentes que têm maior probabilidade de responder ao nilotinib.
As limitações do estudo incluem seu design aberto e pequeno tamanho da amostra, sendo que ambos limitar conclusões definitivas sobre a eficácia de nilotinib no início de ES difusa.
A falta de um grupo controle, adicionalmente, faz mudanças na expressão genética inconclusiva com relação a se eles representam uma mudança devido a um tratamento ou uma mudança com base na história natural da doença.
No entanto, uma vez que não há terapias universalmente eficazes para o tratamento de doença de pele esclerodermia, "os resultados deste estudo piloto garantem a avaliação mais conclusiva", concluiu o grupo.
O estudo foi apoiado pela Novartis e do Programa de Esclerodermia Rupert Rudolph e do Hospital for Special Surgery.
Gordon divulgado o apoio da Fundação Esclerodermia e um Prêmio de Desenvolvimento Clínico Scientist através da Fundação Kellen no Hospital for Special Surgery. Os co-autores divulgado o apoio da Fundação Esclerodermia Research, o Instituto Nacional de Artrite e Doenças músculo-esquelético pele, eo NIH.
Gordon declararam relações relevantes com a indústria. Alguns co-autores declararam relações relevantes com a Novartis, a Human Genome Sciences, a Roche, a Actelion, GlaxoSmithKline, Genentech, e InterMune.
