Uma infecção viral comum e suas maquinações imunológicas subseqüentes e manifestações pode ajudar a explicar por que, em alguns indivíduos, o sistema imunológico se volta contra si mesma no processo potencialmente devastador de auto-imunidade.
Tem sido suspeitado por muito tempo que as infecções virais podem servir de gatilho para a doença auto-imune, e uma potencial ligação entre a auto-imunidade e vírus Epstein-Barr (EBV) foi proposto pela primeira vez em
The Lancet , em 1971 , após a observação de que pacientes com lúpus eritematoso sistêmico tinha aumentado níveis de anticorpos contra o vírus.
Mas EBV, também conhecido como vírus do herpes humano 4, é quase ubíquo, estando presente em cerca de 90% a 95% dos adultos após uma infecção inicial através dos tecidos epiteliais orais e nasais e residem num estado latente ao longo da vida em células B.
A evidência mais forte foi de MS e lúpus, onde serologia positiva para EBV tem sido detectado em mais de 99% dos pacientes. Mas o facto de os doentes são seropositivos somente sugere que a infecção prévia é necessária para o desenvolvimento da doença.
Outros fatores também devem estar no jogo, e pesquisadores de todo o mundo têm vindo a juntar esse quebra-cabeça epidemiológica e molecular complicada.
Células B e Friendly Fire
Há uma década,
Michael P. Pender, MD, PhD, da Universidade de Queensland, na Austrália publicou um artigo em que a hipótese de que as doenças auto-imunes crônicas resultam da infecção de linfócitos B auto-reativas por EBV.
"Aqui, proponho uma nova hipótese que se baseia principalmente na capacidade única de EBV para infectar, ativar e latente persistem em linfócitos B, incluindo células autoreactive B, e que incorpora a conhecida associação de diferentes doenças auto-imunes em indivíduos e entre a família membros ",
ele escreveu em Trends in Immunology.
Ele observou que um corpo considerável de evidência epidemiológica existiu sugerindo que a infecção EBV era um pré-requisito para o desenvolvimento de ambos lúpus e esclerose múltipla - duas doenças auto-imunes bem diferentes.
"A maioria das pessoas que estavam interessados neste conceito pensei que a conexão era através de mimetismo molecular, em que uma pessoa iria montar uma resposta imunológica para componentes do EBV que lembravam estruturas no cérebro em MS ou DNA de fita anti-casal ou outros antígenos para lúpus lúpus. Essa resposta imune destinado a controlar EBV seguida por "fogo amigo" pode levar a danos nos órgãos, "Pender disse MedPage Today.
No entanto, ele acreditava que havia mais do que isso, porque se o mimetismo molecular fosse o único mecanismo, outras infecções deve ser capaz de levar a este processo - e EBV foi o único patógeno que foi universalmente associada com a esclerose múltipla e lúpus, explicou.
"Portanto, há algo único sobre o papel do EBV como um agente microbiano", disse ele. E isso, ele saiu, foi que o EBV é o único vírus humano que pode ativar e sobreviver em células B, induzindo a expansão clonal e inibindo a apoptose. Além disso, estes linfócitos B são precursores das células plasmáticas que produzem anticorpos e característica patogénica da doença auto-imune.
Uma estratégia Viral
Os seres humanos e EBV evoluíram juntos por milhares de anos, de acordo com
Marc S. Horwitz, PhD , da Universidade de British Columbia, em Vancouver.
"A forma como o vírus tenha aprendido a sobreviver é nos infectar e ficar escondido dentro de um subconjunto de células para o resto de nossas vidas", disse Horwitz em uma entrevista.
Mas as células desse vírus adaptados para viver, as células B, são uma série ruim em alguns aspectos, disse ele. Isto é porque as células B virar rapidamente e, muitas vezes, ao contrário de muitos outros tecidos do corpo.
"Assim, a EBV estratégia tem desenvolvido para manter a sua célula hospedeira B vivo, mas latente e escondido de ataque pelo sistema imunológico é constantemente cutucando baixo nível de resposta interferon do sistema imunológico, que é semelhante a manter o sistema imunológico na borda da sua sede e pronto para atacar ", disse Horwitz, que é co-líder da infecção da universidade, inflamação e imunidade do programa.
Nesse estado hiperalerta, quando o sistema imunológico detecta uma nova ameaça a sua resposta poderia ser excessiva, o que poderia levar o indivíduo ao longo da borda em auto-imunidade, explicou.
A conexão T-Cell
Muitos estudos epidemiológicos têm encontrado uma forte componente familiar em doenças auto-imunes. Num hospedeiro saudável, a infecção por EBV é rigorosamente controlada por um subconjunto de células T CD8 + citotóxicas, que destroem as células infectadas. Como Pender continuou a sua pesquisa, ele sugeriu, então, que este componente genético poderia ser uma deficiência herdada de células CD8 +.
"Desde 1980, tem sido reconhecido que a proporção eo número de células T CD8 + no sangue periférico são reduzidas e que a relação CD4/CD8 é aumentada", fatores que estão sob controle genético, observou.
Quando um indivíduo com que o fundo genético está infectado com EBV, um maior número de células B portadoras do vírus vai permanecer na circulação, disse. E, porque 20% de células B são autoreactivas, essas células podem começar a produzir anticorpos potencialmente patogénicos que, em seguida, o tráfego em todo o corpo, alojamento nos órgãos-alvo e, por sua vez, a produção de anticorpos específicos para o alvo.
Sua hipótese expandido, publicado em 2012 em Doenças Auto-Imunes , propôs "que, em indivíduos geneticamente suscetíveis, as células infectadas pelo EBV autoreactive B semear o órgão alvo, onde produzem anticorpos patogênicos e fornecer sinais de sobrevivência coestimulatórias de células T auto-reativas que de outro modo morreriam no alvo órgão por apoptose induzida por ativação
. "
Matters Idade
No mundo em desenvolvimento, a infecção por EBV é quase universal até 3 anos de idade, e é em grande parte assintomática e sem conseqüências clínicas. No entanto, no mundo desenvolvido exposição precoce é menos comum por causa de uma melhor higiene, e na Dinamarca, por exemplo, pelo menos, metade das crianças não foram infectadas por 10 anos, de acordo com Pender.
E quando a infecção não ocorre até a adolescência, é normalmente muito mais grave, manifestando-se como a mononucleose infecciosa. A razão para isso, explicou, é que as pessoas saudáveis têm três vezes mais células T CD8 + com a idade de dois anos do que aos 15 anos. Portanto, quando uma pessoa já tem uma deficiência geneticamente determinada nestas células e exposição ocorre após a CD8 + T célula declínio relacionado com a idade, a cascata de auto-imune pode resultar.
Outro fator que contribui é a localização. "Há muito tempo se sabe que os mais pessoas vivem do equador o mais provável é que eles estão para chegar MS, e parece que o mesmo pode aplicar-se a artrite reumatóide e diabetes tipo 1", disse Pender.
"E agora sabemos que se você der uma hora extra de luz solar por dia para uma pessoa para 2 semanas, você pode aumentar o número de células T CD8 + em cerca de 35%, pelo menos, alguns dos quais ocorre através da ação da vitamina D, ", disse.
Sexo também é importante. As fêmeas tendem a ter menor número de células T CD8 do que as células T CD4, que é pensado para ser regulado por hormônios, e as fêmeas são predominantemente afetadas na maioria das doenças auto-imunes, ressaltou.
Avaliando o Evidência
Mesmo no estado latente em células B, o EBV continua a expressar um número limitado de proteínas específicas do vírus, e uma série de estudos tem procurado para confirmar uma ligação a vírus de auto-imunidade, quantificando as proteínas, mas os resultados têm sido pouco clara, porque de pequeno números.
Por isso, um grupo de pesquisadores da Universidade de Aberdeen, na Escócia, liderada por Mark A. Vickers, MBChB, realizou uma
revisão sistemática da literatura e meta-análise em que eles combinaram os resultados de 25 estudos de caso-controle para fornecer um conjunto maior de evidências , especificamente para o lúpus.
Em 15 dos estudos incluídos na análise, os dados estavam disponíveis sobre a freqüência de soropositividade para anticorpos para EBV antígenos do capsídeo viral (anti-VCA).
A prevalência destes anticorpos em pacientes com lúpus foi de 95% em comparação com 88,7% entre os controles, o que deu uma razão de chances significativas de 2,08 (IC 95% 1,15-3,76, P = 0,02), Vickers e seus colegas relataram recentemente online no Arthritis Research & Therapy.
Os dados sobre antigénio precoce anticorpos (EA) de IgG foram incluídos em sete estudos.Nestes, houve uma associação significativa entre anticorpos EA eo lúpus, com odds ratio de 5,76 (IC 95% 3-11,6, P <0,00001).
Além disso, quatro estudos incluíram testes de anti-VCA IgA, que mostrou um odds ratio de 5,05 (IC 95% 1,95-13,13, P = 0,0009).
Os autores observaram que houve heterogeneidade e variação na qualidade dos estudos que analisaram considerável, e aconselhou que os resultados sejam interpretados com cautela.
No entanto, eles concluíram, "Estes resultados suportam a hipótese de que a infecção prévia com EBV é importante no desenvolvimento do LES, como indicado por uma seroprevalência mais elevada de anti-VCA IgG."
Outras evidências também foi demonstrado recentemente por um grupo de investigadores europeus que encontraram infecção ativa de células de plasma B auto-reativas na membrana sinovial de pacientes com artrite reumatóide.
Em experimentos utilizando imunohistoquímica, imunofluorescência indireta, e em tempo real, análise de PCR de amostras de tecido de 43 pacientes com artrite reumatóide, os pesquisadores liderados por
Costantino Pitzalis, MD , do Instituto de Pesquisa William Harvey, em Londres encontraram infecção anormal EBV em estruturas linfóides ectópicas (ELS ) das articulações.
"Nosso estudo apoia um papel complexo para EBV na patogênese [artrite reumatóide] através de sua capacidade de estabelecer uma infecção persistente em células B auto-reativas que se expandem e se diferenciar em sinovial ELS, estimular a produção de anticorpos contra antígenos do EBV citrulinadas e não modificados e, possivelmente, induzir uma resposta imunopatológico ",
eles observaram em Anais das Doenças Reumáticas .
Mas nenhum dos isto significa que o EBV provoca lúpus, esclerose múltipla, ou a artrite reumatóide. "Nenhum agente infeccioso específico provoca diretamente a imunidade", advertiu Horwitz. "Não é como a gripe, onde podemos rastreá-la, ou como todos os vírus recém-emergente como o HIV ou SARS que temos sido capazes de acompanhar."
"Pelo contrário, vemos EBV como um co-fator, um vírus comum que nos promove a estar na condição em que a doença pode se desenvolver", disse ele.
Pender tem sido apoiada pela Pesquisa da Esclerose Múltipla Austrália.
