Progresso para melhorar o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (LES) continua a ser lento e gradual - mas o progresso está claramente sendo feito.
Apesar do fato de que dois ensaios clínicos recentes de novas terapias alvo de células B não conseguiu cumprir os seus objectivos primários, os esforços para desenvolver estes e outros agentes estão em andamento.
"Se você olhar para a sobrevida global dos pacientes com lúpus, que era de apenas 50% para a sobrevivência de 5 anos na década de 1950, mas agora a nossa sobrevivência de 10 anos é de cerca de 90%", disse
Susan Manzi, MD , do Allegheny Rede de Saúde Lupus Centro de Excelência em Pittsburgh.
"Assim, os pacientes estão vivendo mais, mas nem sempre com a qualidade de vida que devem ter. Nós melhoramos, mas não estamos ainda onde precisamos estar", disse MedPage Today.
Um obstáculo importante para o desenvolvimento de tratamentos com sucesso tem sido a heterogeneidade do próprio lúpus. "Devido à nossa ignorância coletiva, estamos atualmente incapaz de dividir o que chamamos de lúpus para o que é, sem dúvida, uma miríade de doenças diferentes", disse
William Stohl, MD, PhD , da University of Southern California Keck School of Medicine, em Los Angeles.
"Em vez de apenas uma etiqueta de lúpus, se tivéssemos 10 ou 20 ou 50 rótulos diferentes que adequadamente e com precisão classificados pacientes individuais, podemos realmente testar diferentes agentes em grupos específicos de pacientes que têm características específicas e causas semelhantes, ou pelo menos que doença compartilhar um caminho comum ", disse Stohl MedPage Today .
Aprendendo com Benlysta
Quinze anos atrás, um grupo de pesquisadores da Human Genome Sciences em Rockville, Maryland, relataram que haviam identificado uma citocina se referiam como BLyS, por linfócitos B-estimulador, que induziu a proliferação de células B - um fator-chave na patogênese do lúpus.
Eles passaram a desenvolver o anticorpo monoclonal belimumab (Benlysta) que tem como alvo BlyS, demonstrando a depleção de células B em
um ensaio de fase I dos pacientes com LES. Posteriormente, os investigadores realizou
um estudo multicêntrico de fase II , que envolveu 450 pacientes, randomização-los para receber placebo ou belimumab em doses de 1, 4 ou 10 mg / kg uma vez por mês durante um ano.
Os parâmetros primários de que o julgamento fosse variação percentual no índice de atividade da doença conhecida como SELENA SLEDAI-por 6 meses, e tempo para o primeiro alargamento.
Nem foi cumprido. Escores de atividade da doença diminuiu 19,5% nos grupos de tratamento ativo e de 17,2% no grupo placebo, e tempo de atividade inflamatória do lúpus foi de 67 dias entre os pacientes que receberam belimumab e 83 dias para os que receberam placebo.
No entanto, os investigadores não desistiu. Eles voltaram e análises de subgrupo de pacientes conduzidos com sorologia positiva para anticorpos antinucleares ou DNA de fita anti-double - anticorpos produzidos pelas células B que refletem B hiperatividade de células - e desta vez eles encontraram duas vezes a diminuição do índice de atividade da doença em pacientes dado belimumab em comparação com aqueles que receberam placebo (-28,8% contra -14,2%).
Um
estudo de fase III foi então feito , que incluiu apenas os pacientes soropositivos, que encontraram taxas mais elevadas sobre a resposta sobre o Lúpus Eritematoso Sistêmico Índice Responder (SRI), maiores proporções de pacientes que tiveram diminuição na atividade da doença e menos flares entre os pacientes que receberam a anticorpo monoclonal.
Assim, o belimumab foi aprovado pelo FDA em fevereiro de 2011
.
"Eu sempre digo que há muito a ser aprendido se um teste é positivo ou negativo", disse Manzi.
"Nós nunca vamos mover o campo para a frente, a menos que aprender com os estudos negativos e analisar todos os dados que nós podemos a partir desses estudos", disse ela.
Assim, nos dois julgamentos negativos recentes, os pesquisadores aplicaram as lições aprendidas com Benlysta, à procura de subgrupos de pacientes que poderiam se beneficiar e ajustando dosagens e pontos finais, conforme necessário.
Blisibimod: Segmentação BAFF
Esse agente inibe solúvel e de células B ligada à membrana fator de ativação (BAFF), um fator de sobrevivência de células B que está regulada em pacientes com lúpus.
Diferenças significativas entre os grupos reunidos de pacientes que receberam o tratamento ativo não foram encontrados no endpoint primário de resposta de acordo com a SRI-5, que especificado pelo menos uma melhoria de 5 pontos no índice de atividade da doença lúpica.
Então, eles revisaram os dados e descobriu que benefícios significativos foram observados em pacientes que tiveram a doença mais grave, com um índice de atividade da doença LES, de 10 ou superior e requerendo corticosteróides sistêmicos, e usando o limite mais rigoroso SRI-8, o que requer um 8 - melhoria ponto, para a definição de sucesso.
Eles também demonstraram que o uso da maior dose de blisibimod, 200 mg a cada semana, foi associada com melhoras significativas.
"No lúpus tivemos que confiar em análises post-hoc", disse o principal autor do estudo,
Richard A. Furie, MD , do North Shore-Long Sistema de Saúde Ilha judaica em Great Neck, NY
Portanto, apesar do fracasso do estudo de fase II, essas observações post-hoc foram usados para modificar o programa de fase III, que agora está recrutando pacientes cuja doença atividade pontuações são 10 ou superior e que estão em esteróides, e usando SRI-8 como o objectivo primário, Furie explicou em uma entrevista com MedPage Today .
"A visão da nossa fase IIb estudo clínico apoia a nossa crença de que blisibimod pode ser uma opção de tratamento altamente eficaz para os pacientes com lúpus mais gravemente doentes em comparação com terapias disponíveis atualmente", disse Colin Hinslop, MD, diretor médico do Anthera Farmacêutica e máquina de blisibimod, num comunicado de imprensa.
Furie e colegas declarou: "Os resultados do suporte da fase II estudo PEARL-SC o desenvolvimento contínuo de blisibimod como uma terapêutica para pacientes com LES. Importante, foram identificadas características de design que oferecem oportunidades para aumentar a probabilidade de sucesso dos ensaios clínicos em pacientes com LES ".
Atacicept: BLyS e abril
A droga foi administrada em doses semanais subcutâneas de 75 ou 150 mg, com um objectivo primário de pelo menos um surto de acordo com os critérios do Isles Lupus Grupo de Avaliação britânica.
Foram autorizados concomitante da prednisona e terapias convencionais, como lúpus hydroxychloroquine.
Naquele ponto final, nenhuma diferença foi observada em comparação com placebo para o grupo de 75 mg, com taxas de queima de 54% e 58%, respectivamente (OR 1,15, IC 95% 0,73-1,80, P = 0,543).
O braço de 150 mg do julgamento foi interrompido depois de duas mortes por pneumonia ocorreu. No momento da interrupção, 62 dos 144 pacientes no braço que havia completado 52 semanas de tratamento, de modo que os pesquisadores foram capazes de realizar uma análise post-hoc, em que demonstraram taxas de queima de 37% para atacicept e 54% para o placebo em que o grupo de dose (OR 0,48, IC de 95% 0,30-0,77, P = 0,002).
Enquanto eles observaram que para as duas mortes ", um papel eo contributo das atacicept não pode ser excluída", eles também sugeriram que a doença de base, diagnósticos atrasadas, e uso de esteróides também podem ter contribuído para o risco.
Tal como acontece com o estudo blisibimod, análises adicionais post-hoc foram feitas. De fato, poucos dias antes, no
encontro anual da Liga Europeia Contra o Reumatismo , em Paris,
Caroline Gordon, MD, da Universidade de Birmingham, na Inglaterra apresentou um resumo em que ela relatou diferenças significativas na porcentagem de pacientes que tiveram erupções graves.
Entre os pacientes que receberam placebo, alargamentos graves ocorreram em 19%, comparado com 11% do grupo de 75 mg atacicept (OR 0,50, P = 0,05) e 13% do grupo de 150 mg (OR 0,49, P = 0,04).
Outra análise post-hoc revelou que apenas 11,9% dos pacientes no grupo de 150 mg tinham um aumento da dose de esteróides, de 20 mg / dia ou mais em comparação com 27,9% no grupo placebo (OR 0,346, P = 0,001), de acordo com a Gordon.
"Estes resultados justificam mais estudos para avaliar a segurança e eficácia de atacicept no LES", concluiu.
Entretanto
Enquanto os investigadores lúpus tiveram que confiar em análises post-hoc para mover o campo para a frente, os médicos tiveram de recorrer ao uso off-label de muitos medicamentos.
"Não temos as opções extensas como nossos [reumatóide artrite colegas], com todos os medicamentos maravilhosamente eficazes que tenham sido aprovados. Então, quando temos pacientes muito doentes que não respondem à terapia padrão, muitos de nós se voltará para alguns desses outros agentes ", disse Manzi.
"Em pacientes com baixa contagem de plaquetas, o rituximab pode ser muito eficaz", disse ela.
"Voltamo-nos para o micofenolato um pouco como um tratamento de primeira linha para a doença renal, porque não têm a toxicidade que a ciclofosfamida tem, e isso também pode ser um agente poupador de esteróide para outras manifestações de lúpus bem", disse ela .
No entanto, um problema com o uso off-label desses agentes tem sido, por vezes, dificuldade em obter aprovação companhia de seguros, observou ela.
Outras estratégias que ela recomendados incluem a terapia de combinação e ajuste de dose.
Por exemplo, com o belimumab, o regime aprovado é para infusões uma vez por mês. "No entanto, temos pacientes que fazem muito bem para as primeiras 3 semanas e, então, um terrível na semana passada, até chegar a sua próxima dose," Manzi observou.
"Nós precisamos ter alguns ensaios pós-comercialização que olhar para alguns desses fatores como intervalos de dosagem. Nem todos os pacientes são os mesmos", disse ela.
Nesse meio tempo, estão sendo avaliados uma série de outras terapias de células B, como epratuzumab e tabalumab.
"Estou muito esperançoso, porque pela primeira vez em muito tempo, há muitas empresas interessadas em terapias com lúpus. Estou esperançoso de que vamos ter algumas vitórias aqui", disse Manzi.
Stohl resumiu o estado do tratamento de lúpus, hoje, com uma metáfora de beisebol.
"No beisebol, antes que você pode marcar uma corrida, você tem que ter alguém na primeira base e, segundo, e terceiro, mas mesmo assim, você não está garantido para marcar uma corrida", disse Stohl.
"É onde estamos com lúpus. Estamos a fazer progressos e se movendo ao longo dos caminhos de base, mas nós ainda não ter marcado", disse ele.
O estudo foi patrocinado pela blisibimod Anthera Pharmaceuticals, e os autores divulgados relações relevantes com a empresa.
O estudo foi patrocinado pela atacicept EMD Serono, e os autores divulgados relações relevantes com a empresa.
A análise post-hoc atacicept foi patrocinado pela Merck Serono, e os autores divulgados relações relevantes com a empresa.
Fonte adicionais: EULAR
Fonte de referência: Gordon C, et al "Efeitos da atacicept sobre a atividade da doença em pacientes com moderada a grave de lúpus eritematoso sistêmico: abril-SLE estudo randomizado" EULAR 2014; OP44 abstrato.
