Para Divulgação Imediata: quinta-feira, 17 julho, 2014

NIH cientistas identificam genes associados a doenças inflamatórias fatais em crianças

Medicamentos reaproveitado pode oferecer primeira terapia potencial

Os investigadores identificaram um gene que está subjacente a uma condição auto-inflamatória muito raro, mas devastador em crianças.Vários medicamentos existentes têm mostrado potencial terapêutico em estudos de laboratório, e um está sendo estudado em crianças com a doença, o que os pesquisadores chamado vasculopatia associada à STING com início na infância (SAVI). Os resultados apareceram on-line hoje no New England Journal of Medicine. A pesquisa foi realizada no Instituto Nacional de Artrite e Doenças Osteomusculares e de Pele (NIAMS), parte do National Institutes of Health.

"Não só essas descobertas têm implicações profundas para as crianças com SAVI, mas eles poderiam ter um impacto mais amplo, ajudando-nos a compreender outras condições inflamatórias, mais comuns", disse o diretor NIAMS Stephen I. Katz, MD, Ph.D. "Doenças como lúpus partes algumas características com SAVI, de modo que este trabalho pode levar a novas idéias e, possivelmente, novos tratamentos para estas condições debilitantes, também."

Os vasos sanguíneos (esboçado em amarelo) de crianças com SAVI ficam inflamadas, indicada aqui em vermelho. Crédito: Manfred Boehm, MD, National Heart, Lung, and Blood Institute.

O autor sênior do estudo, Raphaela Goldbach-Mansky, MD, e os co-autores principais, Yin Liu, MD, Ph.D., Adriana A. Jesus, MD, Ph.D., e Bernadette Marrero, Ph.D ., estão na NIAMS Translational autoinflamatórias seção da doença.

Doenças Autoinflamatórias são uma classe de condições nas quais o sistema imunológico, aparentemente não provocada, torna-se activado e desencadeia a inflamação. Normalmente, a resposta inflamatória contribui dominar infecções, mas a inflamação prolongada que ocorre em tais doenças podem danificar o corpo.

Em 2004, Dr. Goldbach-Mansky foi chamado para aconselhar sobre um paciente com um problema desconcertante - uma menina de 10 anos com sinais de inflamação sistêmica, especialmente nos vasos sanguíneos, que não responderam a nenhum dos seus medicamentos médicos tinham usado para tratá-la.

Ela tinha bolhas erupções nos dedos, dedos, orelhas, nariz e bochechas, e tinha perdido partes dos dedos para a doença. A criança também tinha cicatrizes graves nos pulmões e estava tendo dificuldade para respirar. Ela tinha mostrado sinais da doença como uma criança e tinha piora progressiva. Ela morreu alguns anos mais tarde.

Em 2010, Dr. Goldbach-Mansky tinha visto outros dois pacientes com os mesmos sintomas. Ela suspeita que os três tiveram a mesma doença, e que ele foi causado por um defeito genético que surgiu nas próprias crianças, ao invés de ter sido herdada de seus pais, que não foram afetadas. Seu palpite sugeriu uma estratégia para identificar o defeito genético. Ao comparar o DNA de uma criança afetada com o DNA dos pais da criança, os cientistas seriam capazes de detectar as diferenças e, eventualmente, identificar a mutação causadora da doença.

A inflamação crónica dos vasos sanguíneos pode levar à perda de tecido, como mostrado aqui nos dedos do paciente SAVI. Crédito: Gina Montealegre, MD, e Suvimol Hill, MD, Instituto Nacional de Artrite e Doenças Osteomusculares e de Pele.

A comparação de DNA revelou uma nova mutação em um gene que codifica uma proteína chamada PICADA, uma molécula de sinalização conhecido cuja activação conduz à produção de interferão, um regulador chave imune. Quando sobreproduzido, contudo, o interferão pode provocar inflamação. 

"Os exames de sangue nas crianças afetadas tinham mostrado altos níveis de proteínas induzidas por interferon, por isso não ficamos surpresos quando o gene mutado acabou por estar relacionado com a sinalização interferon", disse Dr. Goldbach-Mansky.

Quando os pesquisadores testaram o DNA de outros cinco pacientes com sintomas similares, eles encontraram mutações no mesmo gene, confirmando o papel de STING na doença.

A inflamação excessiva observada nos pacientes, juntamente com outros elementos de activação da via de interferão, indicaram que as mutações em PICADA impulsionado a actividade da proteína.

Interferon funciona normalmente para restringir a capacidade de um patógeno invasor para replicar, desencadeando uma função que estimula as células do sistema imunológico. Mas a ativação prolongada da via leva a uma inflamação crônica e danos aos tecidos e órgãos.

Os pesquisadores descobriram que STING estava presente em altos níveis nas células que revestem os vasos sanguíneos e os pulmões, o que provavelmente explica por que esses tecidos são predominantemente afetados pela doença.

A equipe do Dr. Goldbach-Mansky próximo procurou maneiras de atenuar a resposta inflamatória em pessoas com SAVI.

"Quando as mutações que causam condições autoinflamatórias bater um caminho importante, o resultado para os pacientes podem ser triste", disse Dr. Goldbach-Mansky. "Mas, por causa SAVI é causada por um defeito genético único e interferon tem um papel tão forte, eu estou otimista de que nós vamos ser capazes de direcionar o caminho e, potencialmente, fazer uma enorme diferença na vida dessas crianças."

Várias drogas - tofacitinib, Ruxolitinib e baricitinib - são conhecidos por trabalhar, bloqueando o caminho interferon, por isso os pesquisadores argumentaram que estes medicamentos podem ser eficazes em pessoas com SAVI, também.Quando eles testaram o efeito das drogas sobre as células do sangue dos pacientes SAVI no laboratório, eles viram uma acentuada redução na ativação do interferon-via.

Estrutura da proteína PICADA mostrando as localizações das mutações encontradas em pacientes SAVI (esferas vermelho). Todas as mutações se encontram na mesma parte da proteína, sugerindo que esta região tem um papel fundamental na regulação da actividade do PICADA.Crédito: Zuoming Deng, Ph.D., e Michael DiMattia, Ph.D., Instituto Nacional de Artrite e Doenças Osteomusculares e de Pele.

Os pesquisadores agora estão recrutando pacientes SAVI em um programa de acesso expandido, também conhecido como um protocolo de uso compassivo. Protocolos de uso compassivo permitir que os médicos dão remédios experimentais para pacientes com doenças graves ou condições para as quais não há alternativa terapêutica comparável ou satisfatória para tratar a doença do paciente ou condição.

Em trabalhos futuros, a equipe do Dr. Goldbach-Mansky vai aprofundar ainda mais o papel exato de STING na via interferon e examinar como as mutações que causam SAVI levam a interferon superprodução.

"Estas mutações nos ajudar a entender a doença, mas também nos dá a rara oportunidade de estudar a biologia da resposta imune mediada por STING", disse Liu. "Nós realmente não entendo como STING é ativado ou como o sinal é transmitido às moléculas a jusante, mas este trabalho vai ajudar a avançar a nossa compreensão deste criticamente importante via e seu impacto sobre outras doenças."

Este trabalho foi apoiado pelo programa intramural NIAMS sob projeto número ZIAAR041138.

Além NIAMS, esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer; National Heart, Lung, and Blood Institute;Departamento de Medicina Laboratorial NIH; o Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano; do Departamento de Radiologia NIH e serviços de imagem; o Instituto Nacional de Surdez e Outros Distúrbios de Comunicação; do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas; Universidade de Dalhousie, Halifax, Nova Escócia; RWTH Aachen University, Aachen, Alemanha; Hospital Universitário de Münster, Alemanha; Militar Walter Reed Medical Center Nacional, Bethesda, Maryland; Luis Calvo Mackenna Hospital, Santiago, Chile; Merck Research Laboratories, Boston; Northwestern University Feinberg School of Medicine, de Chicago.

Para mais informações sobre o julgamento inscrever pacientes Savi, visite o seguinte entrada no registro de ensaios clínicos NIH: NCT01724580.

A missão do NIAMS, uma parte do Departamento de Saúde e Instituto Nacional de Saúde Serviços Humanos dos EUA, é apoiar a investigação sobre as causas, tratamento e prevenção da artrite e músculo-esquelético e doenças de pele; a formação de cientistas e clínicos básicos para a realização desta pesquisa; ea divulgação de informações sobre os progressos na investigação destas doenças. Para mais informações sobre o NIAMS, chamar a central de informações em (301) 495-4484 ou (877) 22-NIAMS (chamada gratuita) ou visite o site da NIAMS em http://www.niams.nih.gov .

Sobre o National Institutes of Health (NIH): NIH, agência de pesquisa médica do país, inclui 27 institutos e centros e é um componente do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA. NIH é a principal agência federal a condução e apoio a investigação médica básica, clínica e translacional, e investiga as causas, tratamentos e curas para doenças comuns e raras. Para mais informações sobre o NIH e seus programas, visite www.nih.gov .

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Referência

Liu Y, de Jesus A, B Marrero, Yang D, Ramsey SE, Montealegre Sanchez GA, Tenbrock K, et. ai. Ativado STING num Vascular e Síndrome Pulmonar. N Engl J Med. 2014 DOI:. 10.1056/NEJMoa1312625.

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