CONHEÇA SOBRE AS DOENÇAS REUMÁTICAS
ESTE BLOG TEM COMO FINALIDADE ALERTAR AS PESSOAS SOBRE OS SINTOMAS DAS DOENÇAS REUMÁTICAS PARA QUE AO RECONHECEREM OS PRIMEIROS SINTOMAS PROCUREM UM MÉDICO, POIS SOMENTE ELE PODERÁ DAR O DIAGNOSTICO CORRETO E PRESCREVER O MEDICAMENTO EXATO.
Apesar da queda das temperaturas nos termômetros, o protetor solar continua indispensável para garantir a prevenção e prevenir de um câncer que cresceu 55% no Brasil nos últimos 10 anos, segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (Inca). Embora tenha as maiores chances de cura se descoberto precocemente, o tumor de pele matou 3.316 brasileiros somente em 2013, último dado disponível, média de uma morte a cada três horas. Dez anos antes, em 2003, foram 2.140 óbitos.
De acordo com especialistas, o envelhecimento da população, o descuido com a pele durante a exposição solar e a melhoria nos sistemas de notificação da doença são as principais causas do aumento do número de vítimas desse tipo de câncer.
“Gerações que tiveram grande exposição ao sol sem proteção estão ficando mais velhas e desenvolvendo a doença”, diz Luís Fernando Tovo, coordenador do Departamento de Oncologia Cutânea da Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD).
O especialista acrescenta que, além da proteção, é preciso fazer exame dermatológico periodicamente.
“A maior parte das pintas não é câncer de pele. As que devem causar maior alerta são as assimétricas, com bordas irregulares, variação de cores, de diâmetro maior, que apresentam evolução ou mudanças”, afirma o médico.
Não foi somente em números absolutos que a mortalidade por câncer de pele cresceu. Entre os homens, a taxa de óbitos por 100 mil habitantes passou de 1,52 para 2,24 entre 2003 e 2013. Entre as mulheres, o índice cresceu de 0,96 para 1,29 por 100 mil no mesmo período.
Dobro no sul
As estatísticas do instituto mostram que idosos, homens e moradores da região sul do país são as principais vítimas do câncer de pele. Do total de mortes em 2013, 57% eram homens e 72% tinham mais de 60 anos. No Sul, a taxa de mortalidade no ano retrasado foi quase o dobro da registrada no Brasil.
Os especialistas afirmam que o câncer de pele pode aparecer tanto pela exposição acumulada durante toda a vida quanto por episódios de queimaduras. Por isso é importante usar o protetor solar todos os dias.
O tratamento mais recomendado para a maior parte dos cânceres de pele é a remoção cirúrgica do tumor. Para alguns tipos de tumores em regiões como o rosto, cuja remoção provocaria danos estéticos, um tratamento inovador tem se mostrado eficaz.
“Na terapia fotodinâmica, aplicamos um creme sobre o local e em seguida jogamos uma luz. Só as células cancerosas absorvem aquele creme. Elas morrem intoxicadas e conseguimos preservar o tecido vizinho. Só serve para tipos não melanoma, mais superficiais”, diz Lobão.
por Kristin Jenkins Escritor contribuinte, MedPage Today
Pontos de ação
Uma dieta rica em ácidos graxos ômega-3 encontrado em alimentos como salmão, nozes, soja e tofu tem sido associada a um menor risco de cancro colorectal (CRC).
Agora, pode também aumentar a sobrevivência após o diagnóstico da doença.
Um estudo da mortalidade específica do CRC e globalmente em uma coorte de 1.659 pacientes mostrou que maior ingestão de marine ω-3 ácidos graxos poliinsaturados (Q-3 PUFAs) após o diagnóstico CRC foi associado com menor risco de mortalidade CRC-specific, Andrew T. Chan, MD, MPH , do Massachusetts general Hospital em Boston, e colegas relataram online no Gut .
Os pacientes que consumiram pelo menos 0,30 g / dia de marinhas co-3 PUFAs - incluindo ácido eicosapentaenóico, ácido docosahexaenóico e ácido docosapentaen�co - teve uma taxa de risco ajustado (HR) para mortalidade específica do CRC de 0,59 (IC 95% 0,35 a 1.01) quando comparados com pacientes que consumiam menos de 0,10 g / dia, mostrou o estudo. (Este CI cruza 1, entretanto, indicando que ele não chegou a bater a marca tradicional para significância estatística.)
Aqueles que aumentaram a sua marinha ingestão de ω-3 PUFA em pelo menos 0,15 g / dia após o diagnóstico teve uma HR de (IC 95% 0,14-0,64) 0,30 para mortes CRC, em comparação com aqueles que não se alterou ou mudou a sua ingestão por menos de 0,02 g / dia, disseram os pesquisadores.
Não foi encontrada associação entre a marinha ω-3 ingestão de PUFA e todas as causas de mortalidade após o diagnóstico da CRC.
"Nossos resultados fornecem a primeira linha de evidência de base populacional para o benefício dos marinhos co-3 PUFAs na sobrevivência CRC," Chan e colegas escreveram. "Os pacientes com CRC que aumentaram a sua ingestão de seus níveis de antes do diagnóstico apresentaram uma redução substancial da mortalidade CRC-specific e uma redução moderada em todas as causas de mortalidade. Se replicados por outros estudos, nossos resultados suportam a recomendação clínica de aumentar marinho ω-3 PUFAs entre os pacientes com CRC ".
Eles sugeriram que novos estudos em uma população maior são agora necessários.
Shivan Mehta, MD , da Escola de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia, concordou. É necessário mais provas para corroborar essas descobertas em estudos prospectivos, disse Mehta, que é um porta-voz da Academia Americana de Gastroenterologia e não estava envolvido no estudo.
Mas enquanto o aumento omega-3 PUFA - particularmente através de dieta - podem ter efeitos colaterais mínimos e possivelmente outros benefícios ", isso não deve ser visto como um substituto para tratamentos baseados em evidências para o cancro colorectal", disse MedPage Today.
Da mesma forma, estes resultados, não deve ser encarado como uma alternativa para as estratégias de triagem existentes, Mehta enfatizado.
"Apesar das evidências mostrando a eficácia do rastreio do cancro colorectal rotina, as taxas de rastreio permanecem limitados em torno de 60%. Há uma oportunidade substancial para reduzir a mortalidade através do rastreio e detecção precoce."
Em 1976, o NHS inscritos 121.700 US enfermeiros do sexo feminino entre 30 e 55 anos de idade; e, em 1986, o HPFS inscritos 51,529 profissionais de saúde do sexo masculino entre 40 anos e 75.
Todos os participantes completaram um questionário detalhado sobre os seus factores de história e estilo de vida médicas no início dos estudos, e isso foi repetido a cada 2 anos.Além disso, os dados dietéticos foram coletados por meio de questionários de frequência alimentar, que foram atualizados a cada 4 anos.
Os pesquisadores coletaram dados detalhados sobre ω-3 ingestão de PUFA, usando 1984 como base de referência para o SNS e 1986 como uma linha de base para o HPFS. A integralidade dos dados foi acima de 95% para cada um dos questionários em ambos os estudos até 2010, disseram.
Entre os 1.659 participantes elegíveis com CRC, os pesquisadores documentaram 561 mortes. Um total de 169 dessas mortes foram classificados como específicos do CRC ao longo de um período de acompanhamento médio de 10,4 anos. A doença cardiovascular representaram 153 mortes e cancros do que outros, CRC para 113 mortes.
Os participantes cuja dieta foi alta em marinhos co-3 PUFAs também foram mais propensos a viver um estilo de vida saudável, a análise mostrou. Isto incluiu a ser fisicamente ativo, tomar multivitaminas, consumir mais vitamina D e fibras, e não fumar.
Enquanto uma dieta rica em pós-diagnóstico em marinhos ω-3 PUFAs não foi associado com a mortalidade geral, os pacientes que aumentaram a sua ingestão de níveis dietéticos antes do diagnóstico demonstraram uma redução moderada em todas as causas de mortalidade, Chan e seus colegas disseram.
Eles também observaram um benefício potencial para a mortalidade total nos participantes que eram altos, tinha um índice de massa corporal inferior a 25 kg / m 2 , ou não usam regularmente aspirina - acrescentando, porém, que "a possibilidade de achados fortuitos não pode ser excluído . "
Estudos anteriores também relataram que ω-3 PUFA pode ter um efeito anti-CRC mais forte entre os indivíduos que não usam aspirina regularmente, Chan e co-autores apontou. "Com estes dados preliminares, mais estudos são necessários para investigar se marinhos co-3 PUFAs interagem com fatores metabólicos e aspirina para influenciar o desenvolvimento CRC e progressão."
Embora o estudo tem muitos pontos fortes - incluindo seu desenho prospectivo ea coleção detalhada de ambos os dados pré e pós-diagnóstico - dados recorrência do câncer não estavam disponíveis, limitando o poder estatístico do estudo e generalização.
Os pesquisadores disseram que, no entanto, que a mortalidade específica da CRC deve ser um "substituto razoável" para os resultados específicos do cancro, uma vez que a média de sobrevivência para câncer colorretal metastático durante o estudo foi de aproximadamente 10 a 12 meses.
A equipe também observou que os dados de tratamento não foram recolhidos. No entanto, o fato de que cerca de 60% dos pacientes apresentavam estágio I ou doença em estágio II e os participantes eram todos trabalhadores da saúde "provavelmente aumentam a probabilidade de, pelo menos, a terapia padrão."
Enquanto confusão residual de outros fatores dietéticos ou de estilo de vida não pode ser excluída pelo estudo, Chan e seus colegas disseram que "os nossos resultados são robustos a um ajustamento para múltiplas principais fatores de risco de mortalidade."
A pesquisa foi apoiada por os EUA National Institutes of Health e pelo Fundo Projeto P para Pesquisa do Câncer Colorretal, os Amigos do Instituto de Câncer Dana-Farber, o Fundo da família de Bennett, ea Entertainment Industry Foundation através da Research Alliance Nacional do Câncer Colorretal.
Chan relatou relacionamentos com Bayer Healthcare, Pozen, e Pfizer.
Avaliado por F. Perry Wilson, MD, MSCEprofessor assistente, Seção de Nefrologia da Faculdade de Medicina de Yale e Dorothy Caputo, MA, BSN, RN, enfermeira Planner
DMARDs sintéticos, Biologics prescrita Muitas vezes para Artrite Idiopática Juvenil
atividade da doença Superior prevê o uso biológico
por Wayne Kuznar Escritor contribuinte
Pontos de ação
A maioria das crianças que se apresentam com artrite idiopática juvenil (AIJ) estão recebendo drogas sintéticas modificadoras da doença anti-reumáticos (sDMARDs) e / ou biológicos, principalmente em combinação com o tratamento com esteróides, pesquisadores britânicos descobriram.
Embora a eficácia de agentes biológicos é menos bem descritas em pacientes com oligoartrite, uma elevada proporção destes doentes recebem agentes biológicos bem. Os resultados, que aparecem on-line em Seminários em Arthritis & Rheumatism , vêm de uma análise de crianças com pelo menos 3 anos de follow-up que participou da Infância Arthritis Estudo Prospectivo (CAPS).
O tratamento inicial da AIJ é baseado na extensão do envolvimento articular, gravidade da doença, e categoria de doença. Para pacientes que se apresentam com oligoartrite, esteróides intra-articulares são tipicamente administrado como terapia de primeira linha."As opções de tratamento para crianças com oligoartrite persistente, que não responde a injeções de esteróides intra-articulares são menos claramente definida, uma vez que estas crianças não são frequentemente incluídos em ensaios clínicos, embora muitos serão prescritos tratamentos sistémicos", escreveu Rebecca Davies, MSc , da Universidade de Manchester, e co-pesquisadores.
Para entender melhor como crianças com AIJ estão sendo tratados no Reino Unido, a equipe examinou dados do CAPS, um estudo de coorte inicial prospectivo de crianças com menos de 16 anos de idade com o novo-início da artrite (dentro de 6 meses de apresentação para um reumatologista pediátrico). Para esta análise, os investigadores olharam para prescrever padrões para 1.051 pacientes ao longo dos 3 primeiros anos após a apresentação inicial.
Em geral, 58% dos doentes receberam sDMARDs e 20% recebeu um agente biológico. A biológico de primeira linha mais frequentemente prescritos foi etanercept (83% dos pacientes), seguido de infliximab (9%) e adalimumab (5%). Em 10% dos pacientes, sem a utilização de esteróides, sDMARDs, ou biológicos foi gravado nos primeiros 3 anos.
Dos 574 pacientes que apresentavam doença oligoarticular, 83% foram tratados com esteróides durante os 3 primeiros anos, o que era o único tratamento para 50% dos pacientes. Um total de 35% com início oligoarticular de AIJ foram tratados depois com o metotrexato sDMARDs, sendo o mais comum (92%), e 10%, eventualmente recebido um agente biológico, geralmente com o etanercept (67%).
Pacientes com início oligoarticular que receberam sDMARDs e biológicos dentro de 3 anos apresentaram maiores médias no Health Assessment Questionnaire Infância e dor em uma escala visual analógica, bem como uma maior taxa de sedimentação de eritrócitos na apresentação em comparação com aqueles tratados com esteróides sozinho.
Pacientes que apresentam um padrão oligoarticular da doença são normalmente tratados inicialmente com drogas não esteróides anti-inflamatórios e injeções de esteróides em vez de sDMARDs ou terapia biológica, observaram os autores. "A observação de que muitas crianças com esta apresentação passou a receber sDMARDs e produtos biológicos pode ter sido influenciado por muitos fatores. Para alguns, uma extensão de sua doença para oligoartrite estendida ou artrite psoriásica poliarticular ou indiferenciado JIA teria solicitado um passo-up em terapia."
Uma história de uveíte foi mais comum entre aqueles com oligoarticular que foram prescritos um produto biológico (30%) em comparação com sDMARDs (16%) e esteróides (5%). Aqueles prescrito um produto biológico também foram mais propensos a ser transferido para a Liga Internacional mais grave de Associações de Reumatologia (ILAR) subtipo dentro dos primeiros 3 anos - mais comumente oligoartrite estendida e poliarticular artrite fator negativo JIA.
padrões de tratamento por outras categorias de doenças foram as seguintes:
• Dos 283 pacientes que apresentavam doença poliarticular, 94% também receberam tratamento com sDMARDS, com o metotrexato a escolha esmagadora (98%). Trinta e oito por cento das pessoas com início poliarticular recebeu biológicos.
• Dos 66 pacientes que apresentavam doença sistêmica, 93% receberam sDMARDs, 59% dos quais também receberam esteróides. Mais da metade não recebeu um agente biológico no prazo de 3 anos.
• Dos 60 pacientes que apresentaram enthesitis, 56% já havia sido tratados com um sDMARD, 27% receberam esteróides apenas, e 30% foram finalmente tratadas com terapia biológica.
• Dos 68 pacientes com artrite psoriática de apresentação, 74% foram tratados com sDMARDs, quase que exclusivamente o metotrexato (94%).
Jay Mehta, MD , diretor clínico da Divisão de Reumatologia do Hospital Infantil da Filadélfia, comentou que a comparação mais útil para os EUA é o registro Arthritis Infância e Reumatologia Research Alliance (CARRA) JIA . Na comparação das categorias ILAR entre os dois grupos, a coorte CARRA tinha mais poliarticular e oligoarticular estendida AIJ e oligoarticular muito menos persistente JIA.
Com relação aos padrões de prescrição, não havia muito mais uso de agentes biológicos na coorte CARRA em comparação com a coorte Reino Unido, ele disse em uma entrevista: Vinte por cento dos pacientes oligoarticulares na coorte CARRA recebeu biológicos, incluindo quase a metade (46%) alargado de pacientes oligoarticulares, versus 10% dos pacientes na coorte oligoarticulares Reino Unido.
"Na minha experiência, os fatores mais importantes que indicam a necessidade de uma terapia biológica em um oligoarticular paciente são a persistência da atividade da doença apesar DMARDs não biológicos, a extensão do envolvimento de mais de 4 articulações - o que chamamos estendida doença oligoarticular - ea presença de uveíte ", disse Mehta.
"Dado que este é um grande banco de dados, é impossível saber o que as indicações individuais são para terapia biológica em cada paciente oligoartrite. No geral, porém, os padrões de prescrição parecem totalmente razoável."
Os autores declararam relações financeiras com Abbvie, Sobi, Roche, Chugai, e Pfizer.
CAPS é financiado por uma bolsa de investigação para a Universidade de Manchester de Arthritis Research UK A pesquisa também foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde, UK Research Biomedical Research Esquema de Financiamento Unit.
Avaliado por F. Perry Wilson, MD, MSCEprofessor assistente, Seção de Nefrologia da Faculdade de Medicina de Yale e Dorothy Caputo, MA, BSN, RN, enfermeira Planner
recomendações actualizadas sobre a gestão da fibromialgia pelo European League Against Rheumatism (EULAR) enfatizam o exercício como a terapia mais forte baseada em evidências. As recomendações revistas considerar medidas não farmacológicas como o foco da terapia inicial, com uma abordagem individualizada nos casos de não-resposta.
Liderado por Gary Macfarlane , da Universidade de Aberdeen, na Escócia, um painel multidisciplinar de 18 membros de 12 países europeus analisou as provas, principalmente a partir de revisões sistemáticas e meta-análises, sobre a gestão da fibromialgia. As conclusões e recomendações, informados por 107 comentários, aparecem online no Annals of the Rheumatic Diseases .
As recomendações são concordantes com outros recentes orientações do Canadá, Israel e Alemanha. "Essas diretrizes e nossas recomendações EULAR estão de acordo sobre os princípios da abordagem à gestão, a necessidade de terapia adaptado para o indivíduo, bem como o papel de primeira linha de terapias não farmacológicas", escreveu o painel.
As recomendações originais EULAR avaliadas provas até e incluindo 2005; Naquela época, a base de evidências era escassa, levando a um documento no qual a maioria das recomendações foram considerados "opinião de especialistas", os membros do painel observou.
Apesar de um grande aumento na quantidade de dados de ensaios uma vez que as recomendações originais, no entanto, "não há grandes alterações à abordagem do gerenciamento de pacientes com fibromialgia, embora apresentado novas provas em apoio a algumas terapias não-farmacológicas adicionais."
O uso do exercício foi aprovado por unanimidade - "sobretudo tendo em conta o seu efeito sobre a dor, função física e bem-estar, disponibilidade, custo relativamente baixo, e a falta de preocupações de segurança." A evidência disponível não permitia que o painel de distinguir entre os benefícios de aeróbica ou o reforço, Macfarlane et al explicou.
recomendações fracos foram dadas em favor de terapias de movimento de meditação quanto à sua capacidade para melhorar o sono, fadiga, e qualidade de vida; redução de estresse baseada em mindfulness com base em melhorias no alívio da dor e qualidade de vida; acupuntura ou hidroterapia para os quais existe evidência de dor melhorada / fadiga e dor / qualidade de vida, respectivamente.
terapias não-farmacológicas não subscreveu, quer devido a falta de eficácia ou a baixa qualidade dos estudos existentes foram biofeedback, capsaicin, hipnoterapia, massagem, o suplemento S-adenosilmetionina dietética (mesmo), e outras terapias alternativas e complementares. Além disso, uma "forte contra" recomendação foi dada para a manipulação quiroprática, com base em preocupações de segurança.
tratamento individualizado "de acordo com a necessidade do paciente" é recomendado com a falta de efeito das terapias acima mencionadas. Uma recomendação fraca em favor das terapias psicológicas foi dado para ajudar os pacientes com transtorno de humor ou que não tinham respondido a outras estratégias de enfrentamento; em particular, a terapia cognitivo-comportamental é considerada eficaz na produção, reduções modestas de longo prazo na dor e incapacidade e na melhoria do humor, disse o painel.
A evidência para apoiar a farmacoterapia é fraco, eles escreveram. Os pacientes com dor severa pode ser considerada para a duloxetina, pregabalina, ou de tramadol, e aqueles com distúrbios do sono podem beneficiar de amitriptilina, ciclobenzaprina, ou pregabalina, embora a evidência para apoiar qualquer um destes tratamentos é fraca.
Várias terapias farmacológicas incluindo drogas não esteróides anti-inflamatórios, inibidores da monoamina oxidase e inibidores da recaptação da serotonina não foram recomendados por causa da falta de eficácia. O painel especificamente desaconselhadas hormona do crescimento, o oxibato de sódio, os opióides fortes, e corticosteróides ", baseado na falta de eficácia e de alto risco de efeitos colaterais."
Os pacientes com deficiência grave deve ser considerada para os programas multimodais de reabilitação (um "fraco" recomendação em favor) ao invés de terapias individuais.
Prioridades de investigação, a equipe disse, incluem a identificação do tipo mais eficaz de exercício, a avaliação da eficácia de um farmacológico combinado e abordagem não-farmacológica em comparação com uma única modalidade, e identificar preditores de resposta à terapêutica específica.
Em atualizar as recomendações anteriores, o painel foi capaz de construir uma base de evidências da literatura publicada recentemente que em grande parte apoiar aqueles de outras sociedades profissionais, comentou Leslie J. Crofford, MD , da Universidade de Vanderbilt, em Nashville, Tenn.
O menor ênfase em medicamentos ", evidencia uma diferença cultural entre os EUA e outros países", disse MedPage Today . "Também é digno de nota que houve uma forte recomendação contra a maioria dos opióides e outros medicamentos com alto risco de utilização indevida e abusiva, como oxibato de sódio. A relação risco-benefício para esses agentes pesa fortemente contra o seu uso para a fibromialgia."
Para pacientes com sintomas debilitantes, terapia multimodal usando tratamento não-farmacológico e farmacológico é recomendado, Crofford acrescentou. "Em geral, a probabilidade de um bom resultado para os pacientes depende de diagnóstico precoce, educação do paciente e alterações comportamentais, incluindo a manutenção da actividade física".
Um membro do painel relatou o apoio da Sociedade Suíça de Reumatologia; outros divulgadas relações financeiras com Pierre Fabre, Pfizer, Eli Lilly, Jazz Farmacêutica, tonix, MSD, Grunenthal, Lundbeck, Orion, Menarini, Hospiri, BMS, Abbvie, Abbott, Roche, e UCB.
O projecto global foi financiado pela EULAR.
Avaliado por F. Perry Wilson, MD, MSCEprofessor assistente, Seção de Nefrologia da Faculdade de Medicina de Yale e Dorothy Caputo, MA, BSN, RN, enfermeira Planner
A curcumina foi mostrado para ter potencial condroprotectores in vitro. No entanto, o seu efeito sobre a doença e modificação dos sintomas em osteoartrite (OA) é em grande parte desconhecida. Este estudo teve como objetivo determinar se a curcumina poderia retardar a progressão da OA e aliviar a dor relacionada à OA em um rato modelo de desestabilização do menisco medial (DMM).
Métodos
Expressão de genes associados a degradação de cartilagem, foram avaliadas em condrócitos primários humanos tratados com curcumina e curcumina nanopartículas e ensaiaram-se por PCR em tempo real. Os ratos submetidos a cirurgia DMM foram administrados oralmente a curcumina ou topicamente administrada nanopartículas curcumina durante 8 semanas. integridade da cartilagem foi avaliada por coloração com safranina O e pontuação osteoartrite Research Society International (OARSI), e por coloração imuno-histoquímica de colagénio clivado agrecano e tipo II, e os níveis de metaloproteinase de matriz (MMP) e -13 ADAMTS5. Sinovite e espessura do osso subcondral foram marcados com base em imagens histológicas. dor OA-associados e os sintomas foram avaliados pelo ensaio de von Frey, e comportamento locomotor incluindo distância percorrida e criação.
Resultados
Ambos curcumina e nanopartículas encapsular curcumina suprimiu a expressão de ARNm de mediadores pró-inflamatórias de IL-1p e TNF-a, as MMPs 1, 3, e 13, e agrecanase ADAMTS5, e regulada positivamente o regulador transcricional condroprotectores CITED2, em condrócitos de cultura principal, na ausência ou presença de IL-1β. A administração oral de curcumina reduziu significativamente a progressão da doença OA, mas não mostrou efeito significativo no alívio da dor OA. A curcumina foi detectado na almofada de gordura infrapatellar (IPFP) a seguir à administração tópica de nanopartículas curcumina na pele do joelho lesionado do rato. Em comparação com os controlos tratados com veículo, o tratamento tópico conduziu a: (1) redução da perda de proteoglicano e de erosão da cartilagem e pontuações OARSI inferior, (2) redução da sinovite e da espessura da placa subcondral, (3) reduzida coloração imunoquímico de colagénio tipo II e epitopos de clivagem de agrecano e número de condrócitos positivos para a MMP-13 e ADAMTS5 na cartilagem articular, e (4) expressão reduzida de adipocitoquinas e mediadores pró-inflamatórios em IPFP. Em contraste com a curcumina oral, aplicação tópica de nanopartículas curcumina aliviou a dor OA-relacionada, tal como indicado pela redução da hipersensibilidade táctil e melhorou o comportamento locomotor.
Conclusão
Este estudo fornece a primeira evidência de que a curcumina retarda significativamente a progressão da doença OA e exerce um efeito paliativo em um modelo de rato OA.
A osteoartrite (OA) é uma doença progressiva e degenerativa das articulações articulares envolvem a cartilagem articular, membrana sinovial, e do osso subcondral, e é uma causa principal da dor e da deficiência na população adulta [ 1 ]. Apesar da elevada prevalência da OA, não existe actualmente nenhuma cura ou tratamento eficaz que pára ou inverte a progressão da doença [ 2 ]. Enquanto tratamentos farmacológicos atuais, como analgésicos e anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) proporcionar alívio sintomático, como alívio da dor, eles não exercem um efeito clínico clara sobre OA prevenção ou modificação doença [ 3 ]. Na maioria dos casos, o uso a longo prazo destes tratamentos tem sido associada com substancial gastrointestinal, renal e efeitos secundários cardiovasculares [ 3 ]. Há uma necessidade clara e urgente de novas estratégias terapêuticas que são eficazes e seguros para o tratamento OA.
A curcumina, o principal curcuminoid eo componente mais ativo no açafrão, é um fitoquímico biologicamente ativa [ 4 , 5 ]. Evidências de vários estudos in vitro recentes sugere que a curcumina pode exercer um efeito condroprotetor através de ações como, estresse oxidativo anti-anti-inflamatória, e atividade anti-catabólico que são críticos para mitigar OA patogenia e sintomas da doença. Por exemplo, a curcumina foi mostrado para atenuar o processo inflamatório, diminuindo a síntese de mediadores inflamatórios, tais como a interleucina (IL) -1β, factor de necrose tumoral (TNF) -a, IL-6, IL-8, prostaglandina E2 (PGE 2 ) , e ciclo-oxigenase-2 (COX-2) [ 6 , 7 , 8 ], inibir a degradação da matriz extracelular induzida por IL-1β [ 9 ] e condrócitos apoptose [10 , 11 ], e reduzir o excesso de produção de oxigénio reactivo e de azoto espécies [ 12 , 13 ]. Além disso, a curcumina, inibindo a (AP-1) via da proteína activador 1 [ 14 ] e do factor nuclear kappa B (NF-kB) activação [14 , 15 , 16 ], suprime a expressão do gene de uma série de metaloproteinases da matriz (MMPs ), que desempenham papéis críticos na degradação da matriz extracelular da cartilagem [ 7 , 14 , 15 , 16 , 17 ].
Apesar do progresso recente, o efeito da curcumina na progressão da doença OA e alívio da dor é em grande parte desconhecido. Moon et al. mostraram que, após injecção intraperitoneal de curcumina em dias alternados durante 2 semanas, a expressão do TNF-α e IL-1β na articulação do tornozelo, e as concentrações de imunoglobulina no soro em ratos com artrite induzida por colagénio foram regulados negativamente em comparação com ratinhos não tratados com curcumina [ 18 ], sugerindo a curcumina pode ser benéfico em artrite reumatóide. Além disso, Colitti et ai. descobriram que a administração oral de curcumina em caninos com OA espontânea leva à diminuição da IL-18 e TNF-α produção, e a inibição do factor de transcrição NF-inflamatória kB em células brancas do sangue [ 19 ]. O estudo sugere que um efeito anti-inflamatória potencial de curcumina sobre as articulações em OA.
Embora vários estudos sugerem que a administração oral de curcumina pode exercer um efeito no alívio da dor relacionada com a OA [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ], a aplicação tópica pode proporcionar outro método de tratamento ideal para paciente. Mais importante, ele pode aumentar a biodisponibilidade da curcumina no local da doença para o tratamento de OA. Neste estudo, pretendemos determinar as eficácias de curcumina por entrega oral e nanopartículas feitas sob medida através da administração tópica na OA doenças e sintomas modificação usando um mouse modelo de OA pós-traumático.
Métodos
Cultura celular e tratamento in vitro curcumina
Todos os estudos em humanos foram aprovadas pelo Albert Einstein College of Medicine Institutional Review Board. Condrócitos primários humanos derivados de pacientes submetidos a cirurgia de substituição da articulação (com idades entre 58-69 anos, as mulheres, n = 3) foram cultivadas em DMEM / F12 com soro de bovino fetal a 10% [ 25 ]. Antes do tratamento, a curcumina, as células foram cultivadas em DMEM / F12 com soro fetal bovino a 1% durante a noite. Em algumas experiências, os condrócitos foram incubados com IL-1 (10 ng / ml, Sigma) 30 minutos antes da incubação com a curcumina (100 uM, Sigma) ou curcumina (100 uM) encapsulados dentro de nanopartículas durante 6 horas. As células foram em seguida lisadas e o RNA isolado para a reacção de transcrição reversa quantitativa de polimerase em cadeia (real-time PCR) [ 26 ]. A dose (100 uM) e a duração do tratamento (6 horas) foram escolhidos com base em ensaios de dose-resposta (0-200? M) e o curso do tempo (0-48 horas) de condrócitos primários humanos tratados com curcumina não encapsulado (arquivo adicional 1 : Figura S1).
Preparação de nanopartículas de curcumina
Nanopartículas curcumina foram preparadas utilizando uma variação de uma plataforma de nanopartículas que foi desenvolvido para fornecimento tópico e sistémico de óxido nítrico [ 27 , 28 , 29 ] em três passos como se segue [ 30 ]: (1) hidrólise de tetra-metil-ortossilicato (TMOS ). Hidrolisado de TMOS é preparada por sonicação à temperatura do gelo, uma mistura de 3 ml de TMOS e ul HCl 600 mM 1 numa pequena garrafa de vidro com rolha de borracha. Após a ultra-sons a solução bifásica inicial transforma-se em uma solução monofásica. A solução monofásica é armazenado a 4 ° C durante uma hora para ajudar a eliminar o metanol, um subproduto da hidrólise de TMOS (metanol residual é posteriormente eliminado durante o processo de liofilização); (2) polimerização. Os seguintes ingredientes são adicionados sequencialmente, para um tubo cónico de 50 ml, que é invertida (para facilitar a mistura) depois de cada adição de um ingrediente: 24 ml de PBS 50 mM pH 7,5, 1,5 ml de PEG 400, 1,5 ml de quitosano (5 mg / ml) a pH 6 com ácido acético, 4 mL de 5 mg / ml de curcumina (Sigma) dissolvido em sulfóxido de dimetilo (DMSO) e, finalmente, 3 ml de TMOS hidrolisado. Depois de todos os ingredientes são misturados um gel homogéneo é formado em cerca de 30 minutos; (3) liofilização e bola de moagem. O sol-gel húmido contendo a curcumina é durante a noite liofilizada. O pó seco é claro resultante é, em seguida, e armazenado num frasco selado durante a utilização subsequente para as experiências branqueado-esfera. Uma versão muito semelhante desta plataforma tem sido usado para o tratamento de infecções tópicas e acelerar a cicatrização de feridas [ 31 ].
Indução de osteoartrite em ratinhos e tratamento curcumina
Todos os estudos com animais foram aprovados pelo Albert Einstein College of Medicine Institutional Animal Care e do Comitê Use. A desestabilização do menisco medial (DMM) foi criada em ratinhos adultos C57BL / 6 macho (macho, 5-6 meses de idade), ao seccionar o ligamento cirurgicamente meniscotibial medial (MMTL) no membro posterior direito [ 32 ]. Em resumo, a cápsula articular medial imediatamente ao tendão patelar foi incisada, seguido por dissecção romba da gordura infrapatelar, para proporcionar a visualização do MMTL do menisco medial. O MMTL foi seccionado, levando à desestabilização do menisco medial (DMM). Na cirurgia sham, o MMTL foi visualizado mas não seccionado. A cápsula ea pele conjunta foram fechadas por sutura.Imediatamente após a cirurgia DMM, os ratinhos foram submetidos a (1) a administração oral de 50 mg / kg de curcumina (Sigma) dissolvida em óleo de milho ou o veículo (óleo de milho apenas) administrado através de sonda oral (n = 8 / grupo), ou (2 ) aplicação tópica de nanopartículas curcumina (0,07 mg de 10? g a curcumina / 1 mg nanopartículas) ou controlo de veículo (óleo de coco) sobre a pele, a cerca de 5 mm 2 área directamente acima do joelho DMM-operados (n = 5 / grupo) , uma vez por dia durante 8 semanas.
Safranina O coloração, pontuação OARSI e avaliação histológica da sinóvia e osso subcondral
Os animais foram sacrificados às 8 semanas a seguir ao tratamento curcumina. Os membros posteriores foram fixos em formalina, descalcificados em ácido fórmico, embebidos em parafina, seccionados e para análise histológica e análise imuno-histoquímica. coloração verde afranin O-rápido foi usada para visualizar os proteoglicanos na cartilagem articular. A gravidade da OA foi avaliada no compartimento medial do joelho, com pelo menos cinco secções para cada rato utilizando o sistema de osteoartrite Research Society International (OARSI) pontuação [ 33 ]. A patologia sinovial (ou seja, sinovite) foi analisada em cortes corados safranina O a partir do qual foram obtidos os escores OARSI. O grau de sinovite foi marcado utilizando um sistema de pontuação que medida a espessura da camada de revestimento sinovial célula numa escala de 0-3 (0 = 1-2 células, 1 = 2-4 células, 2 = 4-9 células e três = 10 ou mais células) e a densidade celular no estroma sinovial numa escala de 0-3 (0 = celularidade normal, 1 = ligeiro aumento da celularidade, 2 = moderadamente aumento da celularidade e 3 = muito maior celularidade). Sinovite pontuações obtidas a partir de todos os quatro quadrantes (tíbia medial, Fémur medial, lateral, da tíbia e do fémur laterais) para ambos os parâmetros acima referidos foram a média separadamente e, em seguida, foi usada a soma das médias a partir de ambos os parâmetros de análise (numa escala de 0- 6) [ 34 ]. A espessura da placa do osso subcondral medial (região entre a junção osteocondral e espaço medular na face medial do planalto tibial, em uM) foi medida usando o software AxioVision usando safranina O secções coradas a partir do qual foram obtidas as contagens OARSI e sinovite [ 35 ].
A análise imunohistoquímica
As secções foram incubadas durante a noite a 4 ° C com anticorpos contra clivado agrecano (NITEGE, Bouquetin) e clivada do colagénio tipo II (Col2-3 / 4 H, Bouquetin), metaloproteinases de matriz (MMP) -13 (Abcam), e Proteína Adam com motivos de trombospondina (ADAMTS) 5 (Abcam) seguido de incubação com anti-rato ou um anticorpo secundário anti-coelho (Biocare Médico) e visualização com 3,3-diaminobenzidina (DAB) cromagénio (Vector Laboratories). Os controlos negativos foram coradas com anticorpos do mesmo isotipo irrelevante (Biocare Medical). Intensidade da imunocoloração por colagénio ou agrecano epitopos de clivagem do tipo II foi quantificada por determinação do "intensidade recíproco" da matriz da cartilagem articular corada; resumidamente, o valor da intensidade da luz de seis locais aleatórios dentro de todas as três zonas do posterior à direção anterior dos côndilos femorais e tibiais de três seções por rato foi medida usando o seletor de cores no Adobe Photoshop [ 36 , 37 ]. As percentagens de MMP-13 e ADAMTS5 condrócitos positivas foram determinadas pela contagem do número de células imunocoradas e dividindo-se pelo número total de condrócitos visualizadas por um contra-corante de hematoxilina (Vector Laboratories).
Na localização in vivo de curcumina aplicada topicamente
nanopartículas curcumina (0,07 mg de 10? g a curcumina / 1 mg nanopartículas dissolvidos em óleo de coco) ou controlo de veículo (óleo de coco) foram aplicados topicamente no joelho direito de adultos C57BL / 6 ratos (machos, 5-6 meses). Às 3, 6, e 24 horas depois do tratamento (n = 3 / grupo), os animais foram sacrificados e os membros posteriores foram fixos em formalina, descalcificadas em ido fmico, embebidos em parafina e seccionados para análise histológica. Seções (5 mm) foram coradas com hematoxilina e eosina (H & E), e fotografada por microscopia confocal para localizar as partículas curcumina dentro da articulação articular. Num grupo separado de animais, os ratinhos foram sacrificados 3 horas após a aplicação tópica de nanopartículas curcumina ou controlo de veículo (n = 3 / grupo). O IPFP do joelho direito foi dissecado e flash congelado. O ARN foi isolado por PCR em tempo real.
teste de von Frey
Os ratos foram aclimatados durante 30 minutos em câmaras individuais em cima de uma plataforma de rede de arame antes do teste de von Frey. A superfície plantar da pata traseira foi estimulado com ascendente intensidades de força de von Frey filamentos (Stoelting) para determinar a sensibilidade tátil. Uma resposta positiva foi definida como uma rápida retirada da pata traseira quando o estímulo foi aplicado, e o número de respostas positivas para cada estímulo foi gravado. Limiar táctil foi definida como uma resposta de retirada em 5 dos 10 ensaios para uma determinada intensidade de estímulo [ 37 ]. Este limite foi calculada uma vez por animal.
Dor e testes comportamentais relacionadas com a OA
Como nós e outros descrito anteriormente, os ratos foram aclimatados para a sala de ensaio durante 30 minutos antes do teste campo aberto [ 37 , 38 ]. Os ratos foram colocados no centro das câmaras quadrados Plexiglas individuais (45 cm x 45 cm) e deixou-se explorar livremente a câmara para a duração da sessão de teste de 6 minutos. Os movimentos dos ratinhos foram registadas com uma câmara de vídeo. Após a conclusão do teste, a qual foi realizada uma vez por animal, cada rato foi devolvido à sua gaiola de origem.Dois observadores cegos para trabalhos de grupo tratamento traçadas manualmente os movimentos do mouse para calcular a distância (em cm) que o rato viajou dentro da gaiola em 6 minutos (distância percorrida), e registrou o número de vezes que cada rato criados (de pé sobre as patas traseiras) dentro de 6 minutos (de crescimento) [ 38 ].
PCR em tempo real
O ARN total foi isolado com um kit RNeasy (Qiagen) e o ADNc foi sintetizado utilizando o kit de iScript Transcriptase Reversa (Bio-Rad). SYBR Green PCR em tempo real (Bio-Rad) foi realizada em duplicado para cada amostra para determinar a expressão do gene em relação usando desidrogenase do gliceraldeído-3-fosfato ( GAPDH ) como um controlo de arrumação com a 2 -ΔΔCt método de [ 26 , 37 ].
Analise estatistica
Os resultados são expressos como média ± DP. A significância foi determinada utilizando Student t teste ou análise de uma via de variância (ANOVA) e teste de comparação múltipla de Tukey com nível de significância de p <0,05 (GraphPad).
Resultados
Gene mudança do perfil de expressão favorece Condroprotecção em condrócitos humanos tratados in vitro-curcumina
Nós primeira validado o potencial condroprotetor da curcumina pelo gene análise do perfil de expressão em condrócitos in vitro. Consistentes com estudos anteriores [ 7 , 14 , 15 , 16 , 17 ], condrócitos primários humanos, na ausência e presença de IL-1β, e tratados com curcumina, apresentaram níveis significativamente reduzidos de mRNA de enzimas proteolíticas de MMP-1, MMP-3 , e citoquinas pró-inflamatórias de MMP-13, e IL-1β e TNF-α ( p <0,05) (Fig. 1 ). Curiosamente, tal como mostrado pela primeira vez, a curcumina reduziu significativamente a expressão de agrecanase ADAMTS5 e aumento da expressão de CITED2 (CBP / p300 Interacting transactivador com ED-rico cauda 2), MMP-reprimindo regulador transcricional ( p <0,05) (Fig. 1 ) .Não foram observados efeitos de curcumina na expressão de genes anabólicos colagénio 2A1 e agrecano ( p > 0,05) (Fig. 1 ).
FIG. 1
Os condrócitos tratados com curcumina exibe um perfil de expressão do gene que é favorável para Condroprotecção. Condrócitos primários humanos tratados com curcumina durante 6 horas apresentaram redução os níveis de mRNA de metaloproteinase de matriz ( MMP ) -1, MMP-3, MMP-13, uma desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina ( ADAMTS ) 5, IL-1β, TNF-α, e aumentou CITED2 em comparação com as células tratadas com o veículo, na ausência ( a ) e na presença ( b ) de IL-1β, enquanto que a expressão de colagénio 2A1 ( COL2A1 ) e agrecano ( Acan ) permaneceu inalterada. * P <0,05, t de teste, n = 3 / grupo
A administração oral de curcumina retarda a progressão da doença, mas não afecta significativamente os sintomas relacionados com a OA em ratinhos com DMM
A seguir, determinou-se a eficácia da curcumina na OA-DMM induzida através da administração oral através da avaliação da integridade estrutural da cartilagem articular, utilizando microscopia seguinte safranina O coloração e avaliação OARSI. Oito semanas após a DMM, a cartilagem articular no membro com DMM nos ratinhos tratados com veículo exibiram alterações osteoartríticas patológicas moderadas caracterizadas por safranina O perda, fibrilação da cartilagem e erosão da cartilagem (Fig. 2a ), com uma pontuação OARSI de 4,0 ± 0,5 . (Fig. 2b ). Em contraste, a cartilagem no membro com DMM em ratinhos tratados com curcumina apresentaram uma menor perda de safranina O e fibrilhação de cartilagem (Fig. 2a ) com uma pontuação significativamente inferior OARSI (2,4 ± 0,42) comparada com a de controlos tratados com veículo ( p < 0,05, Fig. 2b ). Curcumina tratamento também significativamente reduzida sinovite (Fig. 2c ) e a espessura da placa subcondral (Fig. 2d ) em comparação com os controlos de veículo ( p <0,05 para ambos). No entanto, a administração oral de curcumina não teve nenhum efeito significativo sobre a mitigação da dor relacionada com a OA, tal como avaliadas pelo teste de von Frey, a distância percorrida e criação dos membros posteriores (não mostrados).
FIG. 2
A administração oral de curcumina diminuiu a progressão da osteoartrite pós-traumática em ratos. Ratos com desestabilização do menisco medial ( DMM ) foram tratados diariamente com a curcumina ( Cur ) ou veículo por meio de sonda oral. Ratos com DMM tratados com curcumina apresentaram melhora safranina O coloração ( um ), inferiores internacionais (osteoartrite Research Society OARSI contagens) ( b ), e sinovite reduzida ( c ) e a espessura da placa subcondral ( d ) em 8 semanas após a cirurgia, em comparação com os ratinhos com DMM, que foram tratados com veículo ( Veh ). * P <0,05, t de teste, n = 8 / grupo. Imagens histológicos representativos são mostrados
nanopartículas curcumina exercer um efeito anti-catabólico e anti-inflamatória em condrócitos humanos in vitro
Enquanto que a administração oral de curcumina não-encapsulado exibiram significativa eficácia em retardar a progressão da OA, a sua eficácia terapêutica pode ser limitada pela sua biodisponibilidade oral relativamente pobre [ 39 ]. Assim, desenvolvemos nanopartículas curcumina utilizando um novo transportador polimérico nanopartículas [ 30 ]. Para testar se as nanopartículas encapsulam curcumina afectar o potencial condroprotectores de curcumina, comparou-se o perfil de expressão de genes em condrócitos humanos de cultura principal, na ausência ou presença de IL-1β e tratou-se com nanopartículas curcumina ou controlo de veículo. Nanopartículas curcumina reduziu significativamente os níveis de ARNm de MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADAMTS5, IL-1β e TNF-α, e aumento dos níveis de condrócitos CITED2 em comparação com o controlo de veículo ( p <0,05 para todos), numa nível comparável ao de condrócitos tratados com curcumina não encapsulados, com base na concentração equivalente de curcumina, na ausência ou presença de IL-1β ( p > 0,05 para todos, Fig. 3 ). Não foram observados efeitos significativos de nanopartículas curcumina na expressão de colagénio 2A1 e agrecano ( p > 0,05) (Fig. 3 ).
FIG. 3
Nanopartículas curcumina exercer efeito anti-catabólico e anti-inflamatório sobre a expressão do gene de condrócitos primários humanos na ausência de IL-1β ( um ) e a presença de IL-1β ( b ). Condrócitos primários humanos tratados com encapsulado em nano curcumina (nano-curcumina) durante 6 horas apresentaram redução os níveis de mRNA de metaloproteinase de matriz ( MMP ) -1, MMP-3, MMP-13, uma desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina ( ADAMTS5 ), IL -1β, TNF-α, e aumento dos níveis de CITED2 comparada com a de células tratadas com o veículo, enquanto que a expressão de colagénio 2A1 ( COL2A1 ) e agrecano ( Acan ) permaneceu inalterada. * P <0,05, t de teste, n = 5 / grupo
nanopartículas curcumina tópicas localizar e são eficazes na gordura infrapatelar (IPFP)
Para testar se a aplicação local, tópica de nanopartículas curcumina exerceriam maior eficácia no tratamento de OA, foram determinados em primeiro lugar se nanopartículas curcumina pode penetrar nos tecidos das articulações após a aplicação tópica para o joelho do rato. A curcumina foi detectado no IPFP às 3 horas após a aplicação tópica, como mostrado na Fig. 4a , mas não foi detectada na cartilagem articular ou outros tecidos articulares, ou 6 ou 24 horas após a aplicação tópica (não mostrado), utilizando microscopia confocal baseado sobre a auto-fluorescência de curcumina [ 40 ]. Como curcumina foi localizada dentro do IPFP, nós próxima examinado o efeito do tratamento tópico curcumina nanopartículas sobre o perfil de mediadores pró-inflamatórios em IPFP, que foram mostrados para ter um impacto significativo sobre a homeostase da cartilagem e a OA [a expressão do gene 41 , 42 , 43 ]. Conforme revelado por PCR em tempo real, o tratamento suprimida a expressão de ARNm de adipocitoquinas adipsina , leptina , adiponectina , transcrição Adipo-regulação factores de ligação a proteína alfa (CCAAT / enhancer CEBPA ) e peroxissoma do receptor gama activado por proliferador ( PPARg ), e MMP13 e Adamts5 ( P <0,05 para todas, a Fig. 4b ).
FIG. 4
A aplicação tópica de nanopartículas curcumina no joelho mouse é localizada na gordura infrapatelar e suprime adipocina e expressão de genes relacionados com a adipogênese. Coloração H & E e microscopia confocal da gordura infrapatelar das articulações do joelho rato tratados com tópica curcumina encapsulado em nano ( Nano-C). Imagens histológicos representativos são mostrados ( um ). Expressão de mRNA relativo de adipocinas, reguladores de transcrição relacionados com a adipogênese, metaloproteinases de matriz ( MMP - 13 ), e Proteína Adam com motivos trombospondina ( ADAMTS5 ) na gordura infrapatelar de curcumina nanopartículas-ratinhos tratados vs comandos do veículo ( b .) Adp A adiponectina, PPARg receptor gama activado pelo proliferador de peroxissoma-, CEBPA alfa proteína de ligação CCAAT / enhancer, Veh veículo. * P <0,05, t de teste, n = 3 / grupo .Barra de escala = 50 uM
A aplicação tópica de nanopartículas curcumina retarda a progressão da OA em ratos com DMM
Para determinar a eficácia da aplicação tópica de nanopartículas curcumina na progressão da doença OA, avaliou-se a integridade estrutural da cartilagem articular, após oito semanas de tratamento curcumina tópica diária, começando imediatamente a seguir DMM em ratinhos. Oito semanas após a DMM, a cartilagem articular no membro com DMM nos ratinhos tratados com veículo exibiram alterações osteoartrítica patológica moderada caracterizada por safranina O perda e cartilagens atrial (Fig. 5a ), e uma pontuação média OARSI de 5,8 ± 2,1 (Fig. 5b ). Em contraste, a cartilagem no membro com DMM em ratinhos tratados com nanopartículas curcumina apresentaram uma menor perda de safranina O e cartilagem atrial (Fig. 5a ), e a pontuação OARSI significativo (1,8 ± 0,35) foi significativamente inferior em comparação com os controlos tratados com veículo ( p <0,05, fig. 5b ). Em adição, nanopartículas curcumina reduziu significativamente sinovite (Fig. 5c ) e a espessura da placa subcondral (Fig. 5d ) em comparação com controlos tratados com veículo ( p <0,05 para ambos).
FIG. 5
A aplicação tópica de curcumina encapsulado em nano retardou a progressão da OA induzida pela desestabilização do menisco medial ( DMM ) em ratinhos. Ratos com DMM foram tratados diariamente com a aplicação tópica de nanopartículas curcumina ou veículo. Ratos tratados topicamente com nanopartículas de curcumina ( Nano-C ) apresentaram melhora safranina O de coloração ( uma ), mais baixos Osteoarthritis Research Society International (OARSI ) marca ( b ), e sinovite reduzida ( c ), e espessura da placa de osso subcondral ( d ) a 8 semanas após a cirurgia em que em comparação com o controlo de veículo ( Veh ) (* P <0,05, t de teste, n = 5 / grupo). Imagens histológicos representativos são mostrados
A aplicação tópica de nanopartículas curcumina reduziu marcadores degradação da matriz e níveis de MMP-13 e ADAMTS5 na cartilagem de camundongos com DMM
Coloração imuno-histoquímica mostrou que o tratamento tópico curcumina reduziu fortemente os níveis do colagénio epitopo de clivagem de tipo II (Col2 3/4 H) em ratinhos com DMM em comparação com ratinhos tratados com veículo com DMM (Fig. 6a ). Com base nas intensidades de imunocoloração das seis zonas escolhidas ao acaso da cartilagem articular em 8 semanas seguintes DMM, tipo de clivagem de colagénio II foi reduzida para 0,58 vezes maior em animais tratados com curcumina comparação com os controlos tratados com veículo ( p <0,05, a Fig. 6a ) . Coloração imuno-histoquímica mostrou que o tratamento semelhante de nanopartículas curcumina reduziu os níveis de clivada agrecano (NITEGE) em ratinhos com DMM em comparação com ratinhos tratados com veículo com DMM às 8 semanas (Fig. 6b ). Às 8 semanas após a DMM, a intensidade da imunocoloração de agrecano clivado nos ratinhos tratados com nanopartículas curcumina com DMM foi reduzida para 0,68 vezes quando comparada com os ratinhos tratados com veículo (p <0,05, fig. 6b ).
FIG. 6
A aplicação tópica de nanopartículas curcumina reduzida a degradação da matriz da cartilagem articular e reduziu a expressão de metaloproteinase de matriz-13 ( MMP-13 ) e Proteína Adam com motivos trombospondina-5 (ADAMTS5 ). A intensidade de coloração imuno-histoquímica de tipo II epitopo de clivagem de colagénio ( Col2-3 / 4 M ) ( um ) e clivado agrecano ( NITEGE ) ( b ), e a percentagem de células positivas de coloração imuno-histoquímica de MMP-13 ( C ), e de ADAMTS5 ( d ) na cartilagem articular de ratinhos com desestabilização do menisco medial (DMM ) que foram tratados com nanopartículas curcumina ( NC ) durante 8 semanas após a cirurgia foram significativamente reduzidas em comparação com ratinhos com DMM tratado com veículo ( Veh ) (* P < 0,05, t de teste, n = 5 / grupo). A barra de escala = 100 uM. Imagens de imuno-histoquímica representativos são mostrados
Degradação da matriz da cartilagem é mediada principalmente por duas grandes famílias de enzimas proteolíticas, nomeadamente MMPs e ADAMTS [ 44 ]. Em particular, a MMP-13 é a enzima mais potente na clivagem do colagénio tipo II, a forma principal na cartilagem articular, enquanto ADAMTS5 foi mostrado em ratinhos para clivar agrecano, os principais proteoglicano da cartilagem [ 2 ]. Estudámos, portanto, se a redução da MMP-13 e ADAMTS5 podem estar subjacentes ao efeito condroprotetor da curcumina utilizando análise imunohistoquímica.
Às 8 semanas seguintes DMM, a percentagem de células de MMP-13-positivas na cartilagem articular foi reduzida de 63% em ratinhos tratados com veículo a 16% em ratinhos tratados com curcumina ( p <0,05, a Fig. 6c ). Da mesma forma, a curcumina reduziu a percentagem de células ADAMTS5-positivo de 68% em ratos tratados com o veículo de 37% ( p <0,05, a Fig. 6d ). Estes dados sugerem que o tratamento curcumina melhora a integridade da cartilagem articular, preservando componentes tanto colagénio e agrecano em ratinhos com OA pós-traumático, e que os efeitos condroprotetor exercidas por curcumina são mediados, pelo menos em parte, através da supressão da colagenase predominante MMP -13 e predominante ADAMTS5 agrecanase.
nanopartículas curcumina tópicas reduzir a dor relacionadas com a OA
A progressão da OA é acompanhada de sintomas clínicos secundários, o mais proeminente da dor [ 45 , 46 ].Às 8 semanas seguintes reduções DMM, os ratos tratados com o veículo exposto no limiar de resposta aos estímulos mecânicos ( p <0,05, teste de von Frey, Fig. 7a ), distância percorrida (Fig. 7b ), e de criação (em pé sobre membros posteriores, Fig. 7c ), em comparação com controlos sem tratamento prévio ( p <0,05).Animais tratados topicamente com nanopartículas curcumina apresentaram redução da hipersensibilidade táctil ( p > 0,05, Fig. 7a ), e o aumento da distância percorrida ( p > 0,05, Fig. 7b ) e de criação ( p > 0,05, Fig. 7c ).
FIG. 7
A aplicação tópica de nanopartículas curcumina reduz sintomas de dor relacionadas com a osteoartrite.Sensibilidade táctil (teste de von Frey) ( um ), e a distância percorrida ( b ) e número de vezes criados ( c ) por 6 minutos num campo aberto, em ratinhos com desestabilização do menisco medial ( DMM ) tratado com nanopartículas curcumina ( Nano -C ) em 8 semanas após a cirurgia DMM, não diferiram dos controles naïve (# p > 0,05, one-way análise de variância (ANOVA) com o teste post-hoc de Tukey, n = 5 / grupo), mas havia uma melhoria significativa em comparação a ratinhos com DMM tratados com veículo ( Veh ) (* P <0,05, ANOVA de uma via com o teste post-hoc de Tukey, n = 5 / grupo)
Discussão
Neste estudo demonstrámos a primeira evidência in vivo para mostrar que a administração oral e tópica curcumina retarda a progressão da OA pós-traumático no modelo de ratinho de DMM. Especificamente, mostraram que a administração oral ou tópica de curcumina imediatamente após DMM retardou significativamente retardada ou a iniciação e a progressão da OA em ratinhos. Isto foi indicado pelo menor erosão da cartilagem e perda de proteoglicanos, sinovite reduzida e espessura da placa subcondral, redução da degradação de colágeno tipo II e agrecano e menor expressão de MMP-13 e ADAMTS5 após o tratamento curcumina em comparação com controlos de veículo. O potencial terapêutico e preventivo da curcumina é extremamente valioso, dado cerca de 50% dos pacientes que sofrem lesões articulares, tais como lágrimas do ligamento cruzado anterior, desenvolver OA dentro de 10-15 anos [ 47 ], e que não existe uma terapia modificadora da doença para OA [ 48 ].
Além disso, nós fornecemos a primeira evidência de um efeito paliativo da curcumina encapsulados em nanopartículas feitas sob medida aplicados topicamente para uma junta de osteoartrite em camundongos.Ratos com DMM tratado com nanopartículas curcumina exibiram uma diminuição da sensibilidade a estímulos mecânicos e aumentou o comportamento locomotor (isto é, a distância percorrida e elevação) em comparação com ratinhos tratados com veículo, sugerindo uma melhoria de dor relacionada com a OA. Os resultados são consistentes com um, duplo-cego, controlado por placebo recentemente randomizados, em que os pacientes com OA receber um curcuminoid tiveram escores significativamente mais baixos no Ontário Ocidental e McMaster Universities Índice de osteoartrite (WOMAC) e índice funcional dor de Lequesne do que os pacientes que receberam um placebo [ 23 ].
Atualmente, não há cura para a OA ou um agente terapêutico com a evidência comprovada para retardar ou parar a progressão da OA [ 49 ]. Tratamentos utilizados para aliviar temporariamente a dor na OA, como AINEs, também podem causar gastrointestinal grave, renal, e efeitos colaterais cardiovasculares após o uso a longo prazo [ 49 , 50 , 51 ]. Além disso, os pacientes experimentam alívio da dor sem uma melhoria simultânea na própria doença pode se tornar menos consciente sobre como proteger suas articulações doentes (tais como, evitando o uso excessivo), e pode inadvertidamente exacerbar a progressão da OA. Por outro lado, uma droga OA que pára a progressão da OA mas não aliviar OA-relacionadas dor pode não ser eficaz, como a adesão do paciente seria provavelmente baixo. Após a validação adicional em outros modelos animais e ensaios clínicos, os efeitos da curcumina em ambas as doenças e sintomas modificação torná-lo um potencial agente terapêutico atraente para OA.
Embora a etiologia e mecanismos patogênicos tanto para a iniciação ea progressão da OA não são claras, respostas inflamatórias, sobre-activada atividade catabólico e estresse oxidativo são considerados comuns em ambos os processos [ 2 , 44 , 52 , 53 ]. Os efeitos da curcumina na inflamação atenuante, de formação de espécies de oxigénio reactivas, e a actividade catabólica têm sido sugeridos em condrócitos in vitro, [ 7 , 14 ,15 , 16 , 18 , 19 ], em fibroblastos sinoviais humanos, e em artrite induzida por colagénio no rato modelos [ 7 ,14 , 15 , 16 , 18 , 19 ]. Além disso, Colitti et ai demonstraram um efeito anti-inflamatório da curcumina na expressão de genes de células brancas do sangue periférico em cães com OA [ 16 ]. Consistente com estes estudos, demonstrou-se que a curcumina, em ambos os não-encapsulada (Fig. 1 ) e formas encapsuladas (Fig. 3 ) exerce grandes efeitos condroprotetor em condrócitos primários humanos por suprimir a expressão dos genes que codificam citoquinas inflamatórias IL-1β e TNF-α, e enzimas de degradação de cartilagem da família MMP, incluindo MMP-1, MMP-3 e MMP-13. Também demonstramos pela primeira vez que a curcumina suprime a expressão de agrecanase ADAMTS5, uma proteinase chave na destruição da cartilagem durante a OA que cliva primariamente os componentes de agrecano da matriz extracelular da cartilagem [ 54, 55 , 56 ]. A curcumina também induz a expressão gênica de CITED2, um regulador transcricional MMP-repressão. Nós anteriormente demonstrado que CITED2, em resposta a carga mecânica moderada, reprime a expressão de MMP-1 e MMP-13 in vitro [ 57 ] e in vivo [ 26 ]. NF-kB é um factor chave que desencadeia a expressão de vários genes implicados na destruição da cartilagem, inflamação da membrana sinovial, e a reabsorção óssea [ 58 , 59 ]. Como CITED2 pode regular negativamente a actividade de NF-kB em células de rim embrionário [ 60 ], a curcumina pode exercer seus efeitos condroprotetor suprimindo a atividade de NF-kB por upregulating CITED2.
Tem sido relatado que a curcumina é pouco solúvel na água e fraca absorção é alcançada a partir das células epiteliais no tracto gastrointestinal. Ratos que receberam uma dose oral de 75% a curcumina excretado nas fezes inalteradas, com menos do que 0,02% recuperado a partir do fígado, rim, e gordura corporal [ 61 ]. No entanto, vários estudos que analisem os níveis plasmáticos de curcumina ou os seus metabolitos foram detectados curcumina, embora apenas pequenas quantidades seguintes, doses relativamente elevadas de administração oral em seres humanos [ 62 , 63 ]. Neste estudo, foi demonstrado que a administração oral de curcumina exercida eficácia em retardar a progressão da OA pós-traumática. No entanto, um efeito paliativo não foi observada em ratinhos com OA induzidas pelo DMM quando administrado por via oral a curcumina foi neste estudo. Os dados sugerem oralmente entregue curcumina é improvável que atingir concentrações biologicamente / farmacologicamente activas no soro, fluido sinovial, ou os tecidos das articulações, que são suficientes para atenuar a dor relacionada com a OA [ 4 ]. Juntos, a nossa observação indica ainda que o alívio da dor e seus sintomas podem exigir maiores níveis de curcumina em comparação com os exigidos para a modificação doença.
Como a administração tópica é um método de administração de fármaco ideal para o tratamento do paciente em OA, foi examinada a eficácia da administração tópica de nanopartículas encapsulam curcumina na OA modificação da doença e a melhoria dos sintomas em ratinhos com OA induzidas pelo DMM. A aplicação tópica de nanopartículas curcumina foi eficaz não apenas na alteração da doença OA (Fig. 5 ), mas também no alívio de dores relacionadas com a OA (Fig. 7 ). Os dados indicam que a aplicação tópica de curcumina encapsulado dentro de nanopartículas preserva a actividade condroprotectores de curcumina, e pode aumentar a sua biodisponibilidade.
As alterações patológicas em OA induzida pelo DMM, incluindo a destruição da cartilagem, sinovite e espessamento do osso subcondral, são observadas em OA humana [ 32 ]. O nosso estudo mostra que o tratamento curcumina via oral (fig. 2 ) ou tópica (Fig. 5 ) melhoraram significativamente as alterações patológicas relacionadas com OA na membrana sinovial e o osso subcondral, indicando que a curcumina tem potencial global para o tratamento de tecidos articulares, na OA [ 2 ].
O IPFP é um tecido adiposo localizado dentro da cápsula sinovial da articulação do joelho, o que pode contribuir para o baixo grau de inflamação e de degeneração de cartilagem através da secreção de adipocitoquinas e mediadores pró-inflamatórios na articulação sinovial [ 64 , 65 ]. Neste estudo, foi demonstrado que a curcumina foi aplicada topicamente em grande parte localizada na almofada de gordura infrapatellar (Fig. 4a ). Demonstramos ainda que este tratamento levou à redução da expressão de adipocitoquinas e mediadores pró-inflamatórios na almofada de gordura (Fig. 4b ). Estes dados sugerem que a curcumina pode retardar a progressão da doença na OA, pelo menos em parte, ao mitigar os efeitos mediadores pró-inflamatória da cartilagem nas articulações IPFP e articulares.
Neste estudo, que fornece a primeira evidência para demonstrar a eficácia da curcumina na OA doença e sintoma de modificação utilizando um modelo de rato pós-traumático OA. Além de lesões traumática da articulação, outras condições, tais como o uso excessivo mecânica e envelhecimento são factores de risco para a OA [ 66 , 67 ]. Avaliar a eficácia da curcumina em outros modelos OA relevantes, tais como OA induzida pelo uso excessivo e OA espontânea, o que representa OA relacionada com a idade, será de interesse.
conclusões
Usando um modelo pós-traumático rato OA, que fornecem a primeira evidência de que a curcumina tem eficácia significativa em retardar a progressão da doença OA e um efeito substancial no alívio da dor. A curcumina pode exercer a sua eficácia através do controlo de um largo espectro de moléculas incluindo proteinases predominantes na degradação da cartilagem, tais como a colagenase MMP-13, e agrecanase ADAMTS5 em condrócitos. Os efeitos condroprotetor de curcumina, quando administrados por via tópica, por meio de actuar, pelo menos em parte, a supressão de adipocitoquinas relevantes e outros mediadores pró-inflamatórios que são críticos para a homeostase da cartilagem na almofada de gordura infrapatellar.
abreviaturas
ADAMTS, Proteína Adam com motivos de trombospondina; ANOVA, análise de variância; CEBPA, CCAAT / enhancer alfa proteína de ligação; CITED2, o CBP / p300 interagindo transativador com a cauda rica em ED 2;COL2A1, colagénio 2A1; COX-2, ciclo-oxigenase-2; DMEM, meio de Eagle modificado por Dulbecco; DMM, a desestabilização do menisco medial; H & E, hematoxilina e eosina; IL-1β, interleucina-1 beta; IPFP, infrapatellar almofada de gordura; MMP, metaloproteínase de matriz; MMTL, ligamento medial meniscotibial; NF-kB, fator nuclear kappa B; AINE, não-esteróide anti-inflamatório; OA, osteoartrite; OARSI, Osteoarthritis Research Society Internacional; PBS, solução salina tamponada com fosfato; PGE 2 , prostaglandina E2; PPARg, gama PPAR; TMOS, tetra-metil-orthosilicate; TNF-α, factor de necrose tumoral-alfa.
declarações
Agradecimentos
Este estudo foi financiado pelo NIH Grant R01AR050968 (HBS), a Arthritis Foundation (HBS), NIH Grant P01 HL110900 (JMF), e uma bolsa de pesquisa patrocinado partir NanoBiomed. Inc. (JMF, MN).
Contribuições dos autores
ZZ e DJL contribuiu para delineamento experimental, a cirurgia animal, administração curcumina, coloração histológica e análise e estudos de avaliação de dor, e elaborou o manuscrito. LX contribuiu para a cirurgia animal, curcumina administração e revisão do manuscrito. ZH efectuou os estudos in vitro e participou na revisão do manuscrito. AW contribuiu para coloração histológica e revisão do manuscrito. MN contribuiu para produzir as nanopartículas de curcumina e revisão do manuscrito. SJK contribuiu para a aquisição de espécimes humanos e revisão do manuscrito. DMH contribuiu para aquisição de espécimes humanos, design experimental, e revisão do manuscrito. JAH contribuiu para delineamento experimental e revisão do manuscrito. NJC contribuíram para a concepção do estudo e revisão do manuscrito. JF contribuíram para a concepção do estudo e revisão do manuscrito. HBS contribuíram para a concepção do estudo e delineamento experimental, analisou os dados, e finalizou o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Interesses competitivos
Os autores declaram que não têm interesses conflitantes, com excepção do JMF e MN que estão parcialmente financiado através NanoBiomed. Inc.
Acesso AbertoEste artigo é distribuído sob os termos da Licença Internacional 4.0 Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que você dê crédito apropriado ao autor original (s) e da fonte, fornecer um link para a licença Creative Commons, e indicar se as alterações foram feitas. A renúncia Dedicação Creative Commons Public Domain ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) aplica-se aos dados disponibilizados neste artigo, salvo indicação contrária.
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