Faça modificadores de resposta biológica usados ​​na AR aumenta o risco de malignidade?

Por Sanjai Sinha, MD, Professor Assistente do Departamento de Medicina, Weill Cornell Medical College, New York, New York
Avaliado por Paul F. Howard, MD, Diretor, Artrite Saúde, Scottsdale, Arizona

Tome Nota

• Modificadores de resposta biológica (BRMs) são "os DMARDs novos" e são muitas vezes utilizados para além DMARDs tradicionais como terapia adjuvante no tratamento da artrite reumatóide.
• Embora estudos observacionais indicaram um possível aumento do risco de alguns tipos de câncer do uso BRM, os dados de recente meta-análise de estudos randomizados e controlados não encontrei este link no curto prazo.

Que afeta aproximadamente 1% da população dos EUA, a artrite reumatóide (AR) é uma doença comum, debilitante muitas vezes visto em ambientes de cuidados primários. Tal como acontece com outras condições inflamatórias sistémicas, RA responde aos modificadores da doença drogas anti-reumáticas (DMARDs). Esses agentes reduzem a destruição articular, atividade da doença moderada, e melhorar a qualidade de vida. DMARDs tradicionais ou sintética, incluindo o metotrexato, têm sido medicamentos de primeira linha por anos.Existem vários inconvenientes, no entanto.Alguns pacientes não toleram DMARDs sintéticos bem, desenvolver toxicidades relacionadas com a droga ou não experimentar o controle adequado da atividade da doença. Novos agentes conhecidos como modificadores de resposta biológica (BRMs) são chamados "por alguns dos DMARDs novos ou biológica" e melhoraram significativamente o controlo de RA.

RA é principalmente uma doença de proliferação sinovial com produção concomitante de mediadores inflamatórios que causam danos localmente na articulação, bem como sistemicamente. Estes mediadores envolvem citocinas tais como o factor de necrose tumoral (TNF-alfa), interleucina-1 e interleucina-6, bem como de células B e de células T modulados vias. A inibição destes mediadores é o objetivo principal de BRMs. Em comparação com DMARDs tradicionais, esses agentes podem ter um controle mais profundo da inflamação e melhorar significativamente os sintomas de AR, função física e qualidade de vida. ¹

Uma polêmica em torno BRMs tem sido a sua possível associação com a infecção e malignidade.Um grande estudo observacional, envolvendo 13.000 pacientes com AR, metade dos quais foram tratados com BRMs, encontrou um pequeno mas significativo aumento de câncer de pele em pacientes que utilizam BRMs. ² Alguns estudos observacionais encontraram um risco aumentado de linfoma em doentes com AR expostos a inibidores de TNF , ³ , enquanto outros não. ^4,5 Porque estudos observacionais pode ter confusão por indicação e outros vieses de seleção, as suas conclusões não são, muitas vezes a palavra final, no entanto.

Várias meta-análises de ensaios clínicos randomizados (ECR) tem analisado o risco de malignidade em pacientes submetidos ao tratamento com inibidores de TNF ⁶ . Um estudo recente, incluindo 74 RCTs avaliaram o risco de cancro com inibidores de TNF utilizados para qualquer indicação. Apesar de ser um risco de curto prazo para o câncer de pele não melanoma foi encontrado (RR 2,02, 95% CI, 1,11-3,95), há risco de curto prazo aumentado para qualquer outro tipo de câncer foi demonstrado. ⁵ Uma limitação do estudo foi a falta de análise categórica da utilização de DMARDs tradicionais, nos grupos de tratamento ou de controlo, assim como a sua apreciação a muito curto prazo. Outra grande meta-análise é um estudo de 2011 do 163 ECRs envolvendo 50.000 pacientes que utilizam BRMs para todas as indicações. ⁷ Esta revisão de Cochrane não concluiu que houve um aumento do risco de doença maligna devido a produtos biológicos, quando comparado com o placebo / controle do tratamento. Reativação da tuberculose foi determinada a ser significativamente mais provável no grupo biológicos em relação ao controle, destacando as diretrizes que todos os pacientes têm um PPD antes de iniciar a terapia com qualquer BRM.

A mais recente meta-análise focada na BRM usar especificamente em pacientes com AR. ⁶ Esta revisão sistemática avaliou estimativas combinadas de 63 ECRs envolvendo mais de 29.000 pacientes acompanhados por um período mínimo de 24 semanas. Apenas ensaios que compararam a segurança de um BRM de placebo ou DMARDs, e que incluiu apenas os pacientes com AR, foram incluídos. O desfecho primário do número e tipo de malignidade foi avaliada a 24, 52, 104, e 156 semanas, quando aplicável. Dos 29.423 pacientes, 211 desenvolveram malignidade durante o julgamento (0,72%, IC 95%, 0,63% -0,82%): 23 no grupo da monoterapia BRM (0,64%, IC 95%, 0,42% -0,95%), 123 no BRM combinação de terapia de grupo (0,77%, IC 95%, 0,65% -0,92%), e 65 no grupo controle (0,66%, IC 95%, 0,52% -0,84%). Não houve aumento estatisticamente significativo do risco de qualquer tipo de cancro com o uso de BRMs, em comparação com os controlos (isto é, utilização de DMARDs sintéticos ou de placebo). De nota, houve um aumento pequeno mas significativo risco de malignidade em 52 semanas para doentes com uma combinação de inibidores de TNF e metotrexato, mas isto não foi encontrada nos outros pontos de tempo. Seu significado clínico era questionável. As limitações deste meta-análise incluem a falta de detalhe em alguns dos ECA e viés de publicação. Outra preocupação é que a abstração de dados para a meta-análise não foi cego, levando a viés potencial. Finalmente, os dados de ECRs de origem não podem ser generalizados.

Embora este estudo recente não encontrou o risco de câncer de BRMs utilizados na AR, a curto prazo, seria útil ter dados mais longo prazo, também. Embora sujeito a algumas tendências importantes, estudos de observação são provavelmente a única ferramenta prática para continuar a avaliação do risco de malignidade de BRMs. Mas para muitos pacientes com AR, estes agentes biológicos são uma opção de mudança de vida, especialmente quando usado concomitantemente com DMARDs tradicionais no início, RA moderadamente ativos.

Publicado: 2013/02/04

Referências:

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2. Wolfe F, Michaud linfoma K. na artrite reumatóide: o efeito do metotrexato e anti-fator de necrose de tumor em terapia 18.572 pacientes. Arthritis Rheum . 2004; 50:1740-1751.
3. Geborek P, Bladström A, Turesson C, et al. Bloqueadores fator de necrose de tumor não aumentam o risco de tumor total em pacientes com artrite reumatóide, mas pode estar associado a um risco aumentado de linfomas. Rheum Dis Ann . 2005; 64:699-703.
4. Nannini C, F Cantini, Niccoli L, et al. Único centro série e revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados de doenças malignas em pacientes com artrite reumatóide, artrite psoriática e espondilite anquilosante receber anti-necrose tumoral alfa do fator de terapia: há uma necessidade de procedimentos de triagem mais abrangentes? Rheum artrite . 2009; 61:801-812.
5. Askling J, K Fahrbach, Nordstrom B, et al. O risco de câncer com o fator de necrose tumoral alfa (TNF):. Meta-análise de estudos randomizados controlados de adalimumab, etanercept, infliximab e usando dados de nível de pacientes Pharmacoepidemiol Drogas Saf . 2011; 20:119-130.
6. Lopez-Olivo MA, Tayar JH, Martinez-Lopez JA, et ai. Risco de doenças malignas em pacientes com artrite reumatóide tratados com terapia biológica: uma meta-análise. JAMA . 2012; 308:898-908.
7. Singh JA, GA Wells, Christensen R, et al. Efeitos adversos de produtos biológicos: uma rede meta-análise e visão geral. Cochrane Cochrane Database Syst Rev 2011 fevereiro 16, (2):. CD008794.