Orencia Retarda proteinúria na Doença Renal
Publicado em: 09 de novembro de 2013
ATLANTA - A proteinúria resolvido parcialmente ou completamente em um pequeno grupo de pacientes comglomeruloesclerose segmentar e focal(GESF) tratados com abatacept (Orencia), de acordo com um estudo publicado aqui.
Cinco pacientes resistentes ao tratamento com FSGS primárias ou recorrente tiveram reduções significativas na perda de proteínas depois de receber uma ou mais doses de abatacepte.
Um paciente com nefropatia reincidente tiveram remissão da síndrome nefrótica, pela primeira vez em mais de um ano após o tratamento com o medicamento imunomodulador, Peter Mundel, MD , do Massachusetts General Hospital e Harvard, e seus colegas relataram no American Society of Nephrology Semana do Rim.
"Nossa clínica e dados in vitro, tomados em conjunto, indicam que podócitos B7-1 na indução FSGS primários e recorrentes oferece uma base racional para o uso de abatacepte [que tem como alvo B7-1] para o tratamento de um subgrupo de pacientes com doença renal, proteinúria "e Mundel co-autores concluíram, em um artigo publicado simultaneamente online do New England Journal of Medicine .
"Nós especulamos que B7-1 immunostaining de amostras de biópsia de rim pode identificar um subgrupo de pacientes com doença renal proteinúrica que poderiam se beneficiar do tratamento com abatacept", acrescentaram.
Proteinúria é um achado característico em diversos tipos de doenças renais, incluindo FSGS.GESF primária e recorrente permanecem sem tratamento na maioria das vezes, levando a doença renal em estágio final. Entre os pacientes que se submetem a transplante renal, perda do enxerto muitas vezes resulta.
Abatacepte, um linfócito T citotóxico-antigénio associado a proteína de fusão 4-imunoglobulina, como alvo B7-1 (ou CD80), que é induzido em podócitos em modelos animais de proteinúria, os autores observaram em sua introdução. Podócitos expressão B7-1 não é visto em rins humanos normais, mas é observada em determinadas doenças glomerulares.
Mundel e colegas observado anteriormente expressão B7-1 em 13 de 21 amostras aleatórias de biópsia de pacientes com doença renal proteinúrica, incluindo GESF. A observação levou à conclusão de que B7-1 foi induzida como parte do processo da doença. Além disso, eles descobriram B7-1 de coloração em cada espécime de biopsia a partir de pacientes com FSGS recorrentes.
O acúmulo de evidências levaram os investigadores avaliam abatacept em cinco pacientes com GESF e proteinúria nefrótica. Quatro pacientes tiveram GESF recorrentes que demonstraram resistência ao rituximab (Rituxan) e um paciente teve GESF primária esteróide-resistentes. Todos os pacientes tiveram de B7-1 de coloração em podócitos renais biópsias.
Os estudos de laboratório produziu evidências de confirmação do potencial terapêutico do abatacept para podocyte proteinúria B7-1 induzida. Os dados incluídos inibição de B7-1, induzida por migração podócitos, a restauração da activação de integrina beta1-B7-1 que expressam podócitos e supressão da célula dependente de integrinas espalhamento. Outros estudos laboratoriais confirmaram a especificidade de podócitos B7-1, com as condições de coloração proteinúricas.
Na discussão de seus resultados, os autores sugeriram que a capacidade de abatacept para bloquear B7-1 interação com beta1-integrina é central para o efeito sobre a proteinúria em GESF.
"Mecanicamente, B7-1 promove a migração podocyte doença associada através de inativação de beta1-integrina, que é revertida por abatacept", disseram eles. "Enquanto que nas células T, B7-1 actua através da ligação a CD28, CTLA-4, ou PD-L1 através dos seus domínios extracelulares, em podócitos é necessário e suficiente para bloquear a activação da integrina beta 1-a cauda citoplasmática de BO7-1, ao competir com talin para a ligação beta1-integrina.
"Nossos resultados indicam que a proteção de ativação beta1-integrina em podocytes é o suposto mecanismo subjacente à acção antiproteinúrico de abatacept".
Em um editorial de acompanhamento, Borje Haraldsson, MD, PhD , da Universidade de Gotemburgo, na Suécia, disse comprovação dos resultados e da estratégia empregada "pode sinalizar o início de uma nova era no tratamento de pacientes com doença renal proteinúrica. Contudo, só o tempo dirá quantos pacientes se beneficiarão do tratamento podocyte-alvo proposto com agentes abatacept ou similar. "
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, a Área de Diabetes Center Boston Endocrinology Research, o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Fundação NephCure e Fundação de Transplante do Sul da Flórida, e da Sociedade Americana de Nefrologia.
Mundel divulgada uma relação com Questcor. Um ou mais co-autores divulgados relacionamentos com Pfizer, Sorgente, Genentech, Questcor e BiologicTx.
Haraldsson não relataram divulgações relevantes.
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Fonte primária: New England Journal of Medicine
referência Fonte: Yu CC, et al "Abatacept em B7-1-positivo proteinúrica doença renal" N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1304572.
referência Fonte: Yu CC, et al "Abatacept em B7-1-positivo proteinúrica doença renal" N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1304572.
Fonte adicional: New England Journal of Medicine
referência Fonte: Haraldsson B "Uma nova era da terapia podocyte-alvo para a doença renal proteinúrica" N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMe1312835.
referência Fonte: Haraldsson B "Uma nova era da terapia podocyte-alvo para a doença renal proteinúrica" N Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMe1312835.
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