Spotlight on Research 2014
Janeiro 2014
Perda óssea em Espondiloartrites Ligado ao Misfolding da Proteína
Em contraste com os ossos normais, os ossos das pessoas com espondiloartrite ficar danificado e deformada, provocando dores nas costas e anca, bem como outros sintomas. Agora, cientistas do Instituto do NIH Nacional de Artrite e Doenças Osteomusculares e de Pele (NIAMS) descobriram novas pistas sobre como se dão essas anormalidades ósseas.
Espondiloartrites golpeia geralmente entre as idades de 20 e 40, e é mais comum em homens do que mulheres. Ela provoca a inflamação das articulações entre os ossos da coluna vertebral, bem como as juntas que ligam os pélvis à coluna, causando dor e rigidez. Com o tempo, os ossos da coluna vertebral podem fundir-se, resultando em perda de mobilidade. A doença também provoca a erosão dos ossos da coluna vertebral, que pode enfraquecer os e levar a fracturas. Embora atualmente não há tratamentos específicos para espondiloartrite, os sintomas podem ser controlados com medicamentos anti-inflamatórios e fisioterapia.
O estudo, publicado na revista Arthritis & Rheumatism, concentra-se em uma proteína imune chamado HLA-B27, um membro de uma classe de moléculas que ajuda as células do sistema imunológico reconhecer e destruir patógenos invasores, como bactérias ou vírus.
NIAMS cientistas encontraram evidências de que os números elevados de osteoclastos, um tipo de célula que degrada osso, podem contribuir para a perda óssea em pessoas com espondiloartrite. Os osteoclastos, como o mostrado aqui, no centro, contêm múltiplos núcleos (círculos claros) porque eles são formados pela fusão de células precursoras.Crédito: Robert A. Colbert, MD, Ph.D., NIAMS.
Há muitos tipos diferentes de moléculas "HLA", e cada pessoa carrega um conjunto único. Os cientistas sabem há muitos anos que as pessoas que carregam HLA-B27 são mais suscetíveis a spondyloarthritis, mas não chegaram a conhecer o porquê.
Os pesquisadores, liderados por NIAMS Robert A. Colbert, MD, Ph.D., Chefe do Diretor Clínico Pediátrico Translational Research Branch and Adjunto no Instituto, se propôs a examinar o papel do HLA-B27 em perda de massa óssea, uma característica clássica do doença.
"A maioria das pessoas desenvolvem spondyloarthritis como adultos, mas perto de 20 por cento são diagnosticados pela primeira vez como as crianças", disse Colbert. "Nosso objetivo é entender melhor as causas subjacentes da doença, para que possamos mais rapidamente diagnosticá-la e, eventualmente, desenvolver melhores terapias para tratá-lo."
Para examinar o papel do HLA-B27 na perda de massa óssea, equipa tratadas as células da medula óssea de ratos do Dr. Colbert modificados para produzir humano HLA-B27 com uma molécula inflamatória chamado TNF-alfa, que é elevada em pessoas com espondiloartrite. Ele contribui para a inflamação associada com a doença.
Os pesquisadores descobriram que, em comparação com as células normais, as células modificadas diferenciado em duas vezes e meia mais osteoclastos, um tipo de célula que degrada osso.
"Um aumento no número de osteoclastos poderia explicar, pelo menos em parte, pela degradação óssea observada em pessoas com espondiloartrite", disse Gerlinde Layh-Schmitt, Ph.D., um cientista da equipe do NIAMS e principal autor do artigo.
Mas como o HLA-B27 contribuir para a formação de osteoclastos?
A pista veio a partir da observação dos pesquisadores que o TNF-alfa também fez com que as células-B27 contendo HLA para aumentar a sua produção de HLA-B27. Eles já sabiam que o HLA-B27 tinha a tendência de "misfold" e adotar uma forma anormal durante a sua produção na célula. Os níveis elevados da proteína em-tratados com TNF alfa células poderiam fazer com que as proteínas deformadas a confusão e se agregam.
Confrontadas com estes emaranhados coloca tensão sobre a célula, especialmente no retículo endoplasmático (ER), o compartimento onde as proteínas destinadas para a superfície da célula, como HLA-B27, são dobradas, processado e exportado. Era possível que a resposta da célula a esse estresse desencadeou as mudanças que levaram à formação de osteoclastos.
Como esperado, os pesquisadores encontraram evidências de estresse sobre o ER nos-tratados com TNF alfa células. Eles notaram um acúmulo de misfolded HLA-B27 e um nível anormalmente elevado de uma molécula que trabalha para desembaralhar proteínas emaranhados.
A última peça do quebra-cabeça veio com a descoberta de que o estresse sobre o ER desencadeou a produção de IL-1-alfa, uma molécula que estimula a formação de osteoclastos. Quando os investigadores bloqueado por IL-1 alfa, as células HLA-B27-produtoras diferenciada no mesmo número de osteoclastos, como as células não-HLA-B27-produzem.
A partir desses resultados, os pesquisadores concluíram que misfolding de HLA-B27 desencadeia uma cascata de eventos que podem levar à perda óssea. TNF-alfa, que é elevada em pessoas com espondiloartrite, aumenta a produção de HLA-B27, uma proteína que tem tendência para o enrolamento incorrecto. Níveis elevados de disforme lugar HLA-B27 estresse sobre o ER, o compartimento onde a proteína sofre o processo de dobramento. ER stress provoca então um aumento na produção de IL-1-alfa, uma molécula que estimula a criação de osteoclastos. Nas pessoas, estes osteoclastos adicionais provavelmente levaria a degradação óssea e enfraquecimento, características comuns de spondyloarthritis.
"Nós nos conhecemos desde a década de 1970 que o HLA-B27 é um fator de susceptibilidade genética para espondiloartrite, mas seu papel foi indescritível", disse Colbert. "Este estudo é importante porque é um dos primeiros que liga HLA-B27 a uma anomalia óssea comumente visto em pessoas com a doença."
Outros estudos sobre os mecanismos subjacentes da perda de massa óssea pode levar a novela, terapias-alvo para a doença.
Kirstie Saltzman, Ph.D.
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A missão do NIAMS, uma parte do Departamento de Saúde e Instituto Nacional de Saúde Serviços Humanos dos EUA, é apoiar a investigação sobre as causas, tratamento e prevenção da artrite e doenças osteomusculares e de pele, a formação de cientistas e clínicos básicos para realizar esta pesquisa, bem como a divulgação de informações sobre os progressos na investigação destas doenças. Para mais informações sobre o NIAMS, chamar a central de informações em (301) 495-4484 ou (877) 22-NIAMS (chamada gratuita) ou visite o site da NIAMS em http://www.niams.nih.gov .
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