Proteína 'Master' identificado na fibrose pulmonar
Data:
11 de junho de 2014
Fonte:
Brown University
Resumo:
O papel fundamental desempenhado por uma proteína antiga no curso de fibrose pulmonar idiopática foi descoberto pelos cientistas. A pesquisa oferece mais do que uma explicação detalhada do curso sem precedentes trágico da doença. Ele também aponta para uma nova estratégia terapêutica. Os autores implicar-lo como o "regulador mestre" do que parece ser uma resposta de reparação tragicamente errante às lesões pulmonares misteriosas que dão origem à doença.
O CHI3L1 proteína trabalha para proteger as células lesionadas e para reparar os danos. Em tecido pulmonar, reparação de danos significa um acúmulo de tecido cicatricial, o que compromete o pulmão. Níveis de CHI3L1 são muito mais elevados em pacientes com fibrose pulmonar idiopática (direita) do que nos controles saudáveis.
Crédito: Universidade de Brown / Yale University
Nesta primavera trouxe momentos raros, mas tangíveis de progresso contra a doença de pulmão fibrose pulmonar idiopática devastador (IPF), que aflige milhões de pessoas no mundo. Duas drogas recentemente mostrou promessa em ensaios clínicos, e agora um estudo na Science Translational Medicine oferece uma explicação inédita profunda de como a doença progride e introduz uma outra avenida potencial terapêutico.
O novo estudo apresenta uma figura central: uma proteína evolutivamente antigo chamado "chitinase 3-like-1" (CHI3L1). Os autores implicar-lo como o "regulador mestre" do que parece ser uma resposta de reparação tragicamente errante às lesões pulmonares misteriosas que dão origem à doença. Ao descrever como CHI3L1 trabalha em IPF, a pesquisa também aponta para uma estratégia de tratamento.
O relatório demonstra que CHI3L1 é produzido para ajudar na resposta à lesão.Alimenta-se de volta para proteger as células lesadas de morrer e, simultaneamente, estimula a reparação dos tecidos para corrigir o dano que ocorreu. Mas o estudo também mostra como esse duplo papel contribui para o problema final. Se IPF resultou de um único ferimento, como um corte de papel, CHI3L1 diminuiria a lesão e causar cicatrizes local enquanto ela restaurada a integridade do tecido. Nesse caso, a quantidade de cicatrizes não seja excessivo e a função do tecido não sejam alteradas significativamente. Mas em pulmões IPF, as células sofrem ferimentos em curso, de modo CHI3L1 é cronicamente elevados e o tecido cicatricial se acumula. Como CHI3L1 resgata célula após célula, a cicatriz se acumula, eventualmente, comprometer a capacidade do pulmão para respirar. Na FPI, 70 por cento dos pacientes morrem dentro de cinco anos.
"O CHI3L1 está fazendo exatamente o que é suposto fazer - ele é projetado para desligar a morte celular e diminuir lesão", disse o Dr. Jack A. Elias, um co-autor sênior do estudo e reitor da medicina e ciências biológicas na Universidade de Brown.Ele é acompanhado no papel por uma série de seus ex-colegas e alunos da Universidade de Yale, onde ocorreu a pesquisa. "Mas, ao mesmo tempo que está a diminuir a morte celular que está impulsionando a fibrose. Você tem essa lesão em curso, então você tem essas tentativas em curso para desligar lesão que estimulam a cicatrização."
"Esta pesquisa estabelece as bases para potenciais terapias que seriam destinados a diminuir lesões e melhorar a reparação fibroproliferativa". Crédito: Scott Kingsley para a Universidade de Brown Em pacientes eo laboratório
A equipe de pesquisa, incluindo o co-autor sênior Erica Herzog de Yale e co-chumbo autores Yang Zhou (que está em transição para Brown de Yale), Huanxing Sun de Yale, e Hong Peng do Centro Universitário do Sul na China utilizado diversos meios para descobrir CHI3L1 de papel central na FPI.
Eles compararam os tecidos e soro de pacientes normais, pacientes ambulatoriais com IPF, e pacientes com exacerbação aguda (AE) do IPF. Em AE, lesão pulmonar generalizada é sobreposta à fibrose pulmonar, o que freqüentemente ocorre antes que os pacientes morrem. Em biópsias de pulmão e de soro, eles descobriram que os níveis CHI3L1 são elevados em ambos os compartimentos de tecido nos pacientes externos com FPI e que os níveis de CHI3L1 correlacionada com a sua progressão da doença. Nos pacientes com AE, os níveis elevados de CHI3L1 não foram observados, mostrando que os níveis de CHI3L1 diminuir direita antes dos pacientes morrem.
"Isso demonstra que a CHI3L1 desempenha um papel fundamental no controle da lesão pulmonar neste cenário", disse Elias.
Depois de documentar que os níveis elevados de CHI3L1 correlacionam com fibrose em curso e cicatrizes e que a falta dos associados proteína com a morte celular generalizada, a equipe envolvida em diversas manipulações de CHI3L1 em ratos para ver como os níveis e os resultados clínicos pode ser parente. (Em ratos, CHI3L1 também é chamado BRP-39.)
Os cientistas podem induzir uma resposta IPF-como em ratos usando uma droga chamada bleomicina. Em ratos que receberam bleomicina, os pesquisadores descobriram que os níveis de CHI3L1 caiu no início e depois subiu. Nos momentos em que os níveis de proteína foram baixos, o dano celular ocorreu, e quando a proteína aumentou, a cicatrização excessiva definir pol
Na pesquisa anterior, a equipe havia projetado várias linhagens de camundongos geneticamente modificados. Alguns eram transgênicos e pode produzir CHI3L1 no comando entregue quimicamente. Outros ratos foram projetados para nunca produzir BRP-39 - a versão do rato de CHI3L1 - em tudo.
Usando esses camundongos, os pesquisadores descobriram que, se acionado produção CHI3L1 início após a administração de bleomicina, os ratos se saído bem, experimentando menos lesões, menos danos e menos cicatrizes que os controles.Se eles esperaram vários dias após a bleomicina para acionar CHI3L1, os ratos se saído muito mal e cicatrizes e mortalidade subiu.
Ratos que não poderiam produzir CHI3L1/BRP-39, teve dano celular agudo de pulmão, um pouco como os pacientes AE que têm uma deficiência relativa de CHI3L1. No entanto, sem CHI3L1 eles não geram muito cicatrizes.
Todos estes resultados foram suplementados com várias outras experiências que foram concebidos para aprender CHI3L1 interage com outras células envolvidas na resposta a reparação de tecidos em ambos os pulmões humanos e de ratinho. Os ensaios, incluindo os estudos efectuados num modelo de bioengenharia 3-D do tecido do pulmão com células relevantes, revelou que CHI3L1 regula uma via que recruta células tais como os macrófagos e fibroblastos que produzem a cicatriz ou fibrose.
No total, os resultados mostram que CHI3L1 desempenha um papel fundamental no curso, se não a origem, de FPI. Um acúmulo contínuo de que resulta na cicatrização excessiva. Muito pouco e as células morrem muito mais freqüência.
"Para o meu conhecimento, este é o primeiro trabalho abrangente que tem sido capaz de explicar as muitas facetas e apresentações de IPF", disse Elias. "Isso explica e liga a lesão e as respostas de reparação que são críticos na doença. Ele também fornece uma explicação para os pacientes que progridem lentamente e os pacientes que sofrem exacerbações agudas."
Para o tratamento
Elias disse que espera que as idéias vão levar a novas terapias para o IPF. A idéia seria a de preservar a função de proteger a célula de CHI3L1, enquanto temperando sua capacidade de estimular a cicatrização e reparação tecidual.
Não pode realmente ser uma maneira de fazer isso, disse Elias. Alguns dados sugerem que os mecanismos de cada função CHI3L1 - proteção das células e reparar tecidos - envolvem diferentes vias e ou receptores. Nas pessoas, portanto, drogas separadas poderia hipoteticamente melhorar a via de prevenção de lesões e temperar a via de reparo. Na verdade, as drogas que bloqueiam um receptor chave reparação caminho existem e estão em fase de testes em outras doenças, disse Elias.
"Esta pesquisa estabelece as bases para potenciais terapias que seriam destinados a diminuir lesões e melhorar a reparação fibroproliferativa", disse Elias.
Notícia:
A história acima é baseada em materiais fornecidos pela Universidade de Brown .Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão.
Jornal de referência :
- Yang Zhou, Hong Peng, Huanxing Sun, Xueyan Peng, Chuyan Tang, Ye Gan, Xiaosong Chen, Aditi Mathur, Buqu Hu, Martin D. Slade, Ruth R. Montgomery, Albert C. Shaw, Robert J. Homer, Eric S. Branco, Chang-Min Lee, Meagan W. Moore, Mridu Gulati, Chun Geun Lee, Jack A. Elias, e Erica L. Herzog. Chitinase 3-Como um Suprime Lesões e promove respostas fibroproliferativa em mamíferos fibrose pulmonar . Science Translational Medicine , junho 2014 DOI:10.1126/scitranslmed.3007096
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